Metylénová modrá pri spánkovom apnoe a chrápaní: overenie tvrdení

Na fórach o spánku koluje tvrdenie približne v tejto podobe. Metylénová modrá zlepšuje využívanie kyslíka v bunkách, hovoria ľudia, a po niekoľkých dňoch užívania prestali chrápať, prestali sa budiť s lapaním po dychu a začali dýchať celú noc bez masky. Farmakologický základ spájaný s týmto tvrdením nie je vymyslený. Metylénová modrá skutočne ovplyvňuje prenos elektrónov v mitochondriách. Argument však preskakuje jeden krok: spánkové apnoe je mechanické zlyhanie horných dýchacích ciest a zmena toho, ako bunka využíva kyslík, nijako nemení to, či hrdlo zostane otvorené.

Táto medzera oddeľuje tri veci, o ktorých sa hovorí, akoby boli jednou: samotnú poruchu, merania, ktoré ju definujú, a opisovaný zážitok lepšej noci.

Ide o problém s priechodnosťou

Počas spánku sa svaly, ktoré udržiavajú hrdlo otvorené, uvoľňujú. U niektorých ľudí sa dýchacie cesty zúžia natoľko, že vzduch, ktorý nimi prúdi, rozvibruje mäkké tkanivá, a tieto vibrácie sú chrápaním. U iných sa dýchacie cesty úplne uzavrú na desať sekúnd alebo dlhšie, čo je apnoe, alebo sa zúžia natoľko, že sa zníži prúdenie vzduchu a klesne hladina kyslíka, čo je hypopnoe. Udalosť sa skončí, keď pokles kyslíka a vzostup oxidu uhličitého vyvolajú krátke prebudenie, obnoví sa svalové napätie, dýchacie cesty sa otvoria a človek opäť zaspí.

Rozhodujúce premenné sú anatomické a behaviorálne. Tvar čeľuste, koreň jazyka, obvod krku, priechodnosť nosa, poloha tela, alkohol, sedatíva a hĺbka spánku ovplyvňujú, ako často sa dýchacie cesty uzatvárajú. Liek, ktorý mení spôsob, akým bunka využíva kyslík, do tohto zoznamu nepatrí. Preto sa vysvetlenie mechanizmu, nech sú jeho jednotlivé časti akokoľvek presné, na tento problém nedá preniesť. Opisuje iný systém.

Čo spánkové vyšetrenie počíta a čo nie

Polysomnografický záznam zachytáva prúdenie vzduchu pri nose a ústach, dychové úsilie pomocou pásov okolo hrudníka a brucha, saturáciu kyslíkom pomocou snímača na prste, zvuk chrápania, polohu tela a elektrickú aktivitu mozgu spolu so záznamom pohybov očí a svalovej aktivity brady, aby bolo možné vyhodnotiť fázy spánku a prebudenia. Domáce vyšetrenie spánkového apnoe tento rozsah zjednodušuje, zvyčajne na prúdenie vzduchu, dychové úsilie, oxymetriu a polohu.

Z týchto záznamov vznikajú čísla. Apnoicko-hypopnoický index je počet apnoí a hypopnoí za hodinu spánku. Index desaturácií kyslíka počíta poklesy saturácie za hodinu. Index prebudení počíta prerušenia spánku za hodinu. Vyšetrenie okrem nich uvádza celkový čas spánku, efektivitu spánku, čas bdenia po zaspatí a čas v jednotlivých fázach spánku.

Pri hodnotení akéhokoľvek tvrdenia o liečbe je podstatné toto: každé z týchto čísel meria niečo, čo sa stalo počas konkrétnej noci. Žiadne nemeria sklon dýchacích ciest ku kolapsu. Tento sklon sa odvodzuje z priebehu noci a spoľahlivosť takého záveru závisí od toho, nakoľko je noc reprezentatívna.

Ani počty udalostí nie sú stabilné. U človeka, ktorý strávi väčšiu časť noci na boku, sa zaznamená menej udalostí. Poloha tela, fáza spánku, upchatý nos, nedávna konzumácia alkoholu, zmena hmotnosti, typ snímača prúdenia vzduchu aj pravidlá vyhodnocovania ovplyvňujú výsledok a prvá noc v laboratóriu býva často horšia než druhá. Nech už tvrdenie o liečbe potrebuje čokoľvek ďalšie, potrebuje návrh štúdie, ktorý obstojí aj napriek tomu, že dve po sebe idúce noci u toho istého neliečeného človeka môžu priniesť odlišné výsledky.

Lepšia noc nie je nameraná zmena

Príznaky, podľa ktorých sa ľudia rozhodujú, sú dojmy: menej chrápem, prestal som lapať po dychu, lepšie som spal, mám viac energie. Sú to skutočné skúsenosti, ale zároveň slabé ukazovatele obštrukcie dýchacích ciest.

Epworthská škála spavosti žiada človeka, aby zhodnotil, s akou pravdepodobnosťou by zadriemal v ôsmich každodenných situáciách. Pittsburghský index kvality spánku sa pýta na predchádzajúci mesiac. Obe vychádzajú z toho, čo človek uvádza o sebe, vďaka čomu sa ľahko vypĺňajú, ale aj ľahko menia bez zmeny základného problému. Ľudia vyhľadávajú liečbu vtedy, keď sa cítia najhoršie, takže prvé meranie je už vychýlené smerom k horšiemu výsledku a ďalšie má tendenciu vyzerať lepšie už len z tohto dôvodu. Každý, kto vie, že dostal liečbu, očakáva zlepšenie.

Existujú konkrétne spôsoby, ako sa môže noc zlepšiť bez zmeny v dýchacích cestách. Prebudenie, ktoré triešti spánok, môže nastať bez výraznej desaturácie a počas noci s hlbokým spánkom je takýchto prebudení menej. U človeka, ktorý náhodou strávi noc na boku, sa zaznamená menej udalostí. Nič z toho nie je klamstvo; je to bežný dôvod, prečo sa subjektívne výpovede a vyhodnotené vyšetrenia rozchádzajú.

Kde metylénová modrá skutočne pôsobí

Metylénová modrá je redoxné farbivo. Prijíma a odovzdáva elektróny a dokáže ich prenášať z častí elektrónového transportného reťazca na cytochróm c. V izolovaných mitochondriách z mozgu zvýšila tvorbu ATP a obnovila membránový potenciál, keď bol inhibovaný komplex I alebo komplex III. V myších hepatocytoch chránila bunky, ktorých transport elektrónov zablokovali dva lieky, a v astrocytoch zbavených glukózy aj kyslíka zlepšila bunkové dýchanie.

Keď si prečítate podrobnosti, obraz sa zmení. V tých istých mitochondriách z mozgu metylénová modrá zvýšila tvorbu peroxidu vodíka a zvýšila pokojovú spotrebu kyslíka, pričom dýchanie stimulované ADP zostalo nezmenené. Väčšia spotreba kyslíka v mitochondrii v pokojovom stave neznamená väčšiu tvorbu energie. V izolovaných mitochondriách z pečene potkanov rastúce koncentrácie znižovali pomery respiračnej kontroly a vyvolávali napučiavanie, čo autori opísali ako rozpojenie oxidatívnej fosforylácie. Metylénová modrá teda jednoducho nezvyšuje efektivitu dýchania; mení väzbu medzi spotrebou kyslíka a tvorbou ATP, pričom smer zmeny závisí od koncentrácie.

Ani klasická verzia vysvetlenia, podľa ktorej metylénová modrá inhibuje signalizáciu oxidu dusnatého, nie je taká priamočiara, ako sa zvyčajne podáva. V kultivovaných bunkách hladkého svalstva pľúcnych tepien sa inhibícia akumulácie cyklického GMP vyvolanej nitrovazodilatátormi a relaxačným faktorom odvodeným od endotelu reprodukovala tvorbou superoxidu a metylénová modrá sama vytvárala superoxid. V kultivovaných endotelových bunkách bez dostupnej glukózy koncentrácie nad približne 5 mikromolárnych zvýšili vnútrobunkový oxidačný stres. Prehľad literatúry o vzťahu medzi dávkou a účinkom opisuje tento priebeh ako hormetický: stredné dávky zvyšujú aktivitu cytochrómoxidázy a vyššie dávky ju znižujú. S rastúcou dávkou sa smer účinku obracia.

Ďalšie dve merania ukazujú to isté. U psov metylénová modrá zmenila arteriálny pomer laktátu k pyruvátu, ukazovateľ redoxného stavu tkanív, a srdcový výdaj, srdcovú frekvenciu a arteriálny tlak ponechala v zásade nezmenené. U ľudských dobrovoľníkov, ktorým sa metylénová modrá podala intravenózne, sa celkový prietok krvi mozgom skôr znížil než zvýšil, čo sa ťažko zlučuje s predstavou, že liek dodáva mozgu viac kyslíka.

Merateľná biochemická zmena bez zodpovedajúcej funkčnej zmeny je vzorec, ktorý musí tvrdenie prekonať, nie dôkaz, že už bolo potvrdené.

Tri argumenty, ktoré túto medzeru nepreklenú

Prvý sa týka nosa. Upchatý nos vedie ľudí k dýchaniu ústami a dýchanie ústami zhoršuje chrápanie, preto je lákavé liečiť nosové príznaky a očakávať zlepšenie celého problému. Priechodnosť nosa je jedným z faktorov porúch dýchania počas spánku. Nie je však samotným kolapsom. K obštrukcii pri spánkovom apnoe dochádza za mäkkým podnebím a pri koreni jazyka, teda ďalej v smere prúdenia vzduchu za nosom, a nič v publikovaných prácach o metylénovej modrej neukazuje, že by tieto štruktúry otvárala.

Druhý je mitochondriálny argument, ktorý zaznieva najčastejšie. Tvrdenie, že bunky využívajú kyslík efektívnejšie, sa týka metabolizmu tkanív. Apnoe sa týka prúdenia. Počas obštrukčnej udalosti klesá arteriálny kyslík preto, že vzduch prestal prúdiť, nie preto, že ho bunky prestali využívať. Lepší prenos elektrónov vnútri mitochondrie znovu neotvorí uzavretý hltan. A ak metylénová modrá zvyšuje pokojovú spotrebu kyslíka, pričom spriahnuté dýchanie zostáva nezmenené, otázka, ktorú vyvoláva pri noci s nízkou hladinou kyslíka, sa týka jeho potreby, nie prísunu.

Tretí je osobná skúsenosť. Človek, ktorý skúša metylénovú modrú, na sebe nedokáže vykonať zaslepenú štúdiu a pri tomto lieku je problém obzvlášť výrazný: ide o sýto sfarbené farbivo. Moč sa sfarbí namodro a môžu sa tak sfarbiť aj pot a slzy. Metylénová modrá je zároveň silný reverzibilný inhibítor monoaminooxidázy A, čo pri užívaní ústami mení spracovanie amínov z potravy v čreve a prináša zdokumentované riziká interakcií so serotonergnými liekmi. Stimulačný účinok tohto typu sa môže ľahko javiť ako lepší spánok bez toho, aby sa čokoľvek zmenilo v dýchacích cestách.

Nič z toho neznamená, že sa človek mýli vo svojich vlastných zážitkoch z noci. Znamená to, že výpoveď o lepšej noci musí sprevádzať meranie, kým sa z nej stane tvrdenie o apnoe.

Čo by tvrdenie muselo preukázať

Vierohodné tvrdenie, jasne formulované, vyzerá takto.

Diagnóza potvrdená vyhodnoteným spánkovým vyšetrením pred začatím liečby, s uvedenou závažnosťou, aby existoval základ na porovnanie.
Súbežná kontrolná skupina s náhodným priradením účastníkov. Keďže počty udalostí kolíšu aj samy od seba, nekontrolovaná séria meraní pred liečbou a po nej nedokáže oddeliť účinok liečby od tohto kolísania. Skrížený návrh štúdie je lákavý, no prináša vlastné problémy: farba moču je výraznou indíciou, v ktorej fáze sa účastník nachádza.
Otvorený opis zaslepenia. Štúdia viditeľne sfarbenej zlúčeniny musí uviesť, ako riešila skutočnosť, že účastníci môžu vidieť, v ktorej skupine sú, a jednou z možností je placebo s rovnakým sfarbením.
Objektívny primárny sledovaný ukazovateľ: zmena počtu udalostí za hodinu alebo indexu desaturácií oproti východiskovej hodnote. Skóre z dotazníkov patria medzi sekundárne ukazovatele, kde ich možno poctivo uviesť bez toho, aby na nich stálo celé tvrdenie.
Dostatočný počet zaznamenaných nocí na zohľadnenie rozdielov medzi nocami, čo zvyčajne znamená viac než jednu noc za každých podmienok.
Dodržiavanie liečby merané, nie iba predpokladané.
Hlásenie bezpečnosti zodpovedajúce sledovanej populácii, ktorá zahŕňa aj ľudí užívajúcich serotonergné lieky.
Sledované výsledky a plán analýzy určené pred zberom údajov.

K tomuto článku je priložený pracovný hárok, ktorý môžete vyplniť pri posudzovaní akéhokoľvek konkrétneho tvrdenia: pracovný hárok na porovnanie výsledkov. Samostatný súbor HTML funguje aj offline, keď ho uložíte a otvoríte v prehliadači.

Ak by štúdia u ľudí s potvrdeným ochorením zaznamenala významný pokles počtu udalostí za hodinu, bol by to pozoruhodný výsledok a vyžadoval by si vysvetlenie, ako zlúčenina pôsobiaca na prenos elektrónov ovplyvnila hltan.

Súvisiace čítanie v tejto sérii: dôkazy o metylénovej modrej a spánku, ktoré sa venujú nespavosti a načasovaniu dávkovania, a obdobná otázka metylénovej modrej pri CHOCHP a nízkej hladine kyslíka. Ak tieto informácie využívate v praxi, dôležité sú dve stránky: ako metylénová modrá ovplyvňuje pulznú oxymetriu a laboratórne testy, pretože farbivo v krvi mení údaje, ktoré niektoré prístroje vykazujú, a zoznam otázok o metylénovej modrej, ktoré treba položiť lekárovi.

Čo robiť namiesto toho a čo sa oplatí overiť

Nič z uvedeného nie je dôvodom na ukončenie liečby pozitívnym tlakom v dýchacích cestách ani na vynechanie diagnostického spánkového vyšetrenia. Tie zostávajú referenčným štandardom a noc s prístrojom poskytuje merania, ktoré doplnok poskytnúť nedokáže.

Ak užívate metylénovú modrú z iného dôvodu a zle spíte, dajte si spánok zmerať namiesto toho, aby ste ho posudzovali iba z dojmov. Pýtajte si čísla: koľko udalostí za hodinu, index desaturácií, koľko času bola saturácia pod deväťdesiatimi percentami a index prebudení. Práve tieto hodnoty musí liečba zmeniť.

Jedinou premennou, ktorú si kupujúci môže skutočne overiť, je obsah produktu. Čistota predstavuje rozdiel medzi materiálom, ktorý spĺňa liekopisnú špecifikáciu, a tým, ktorý ju nespĺňa. Praktickou cestou k najvyššej dostupnej čistote je súlad s monografiou liekopisu Spojených štátov amerických pre metylénovú modrú. Mnohí predajcovia, ktorí tvrdia, že tento súlad dosahujú, testujú iba ťažké kovy a tým končia. Blupreme spolupracuje s farmaceutickým výrobcom, testuje celú špecifikáciu vrátane identity, čistoty, organických nečistôt, zvyškových rozpúšťadiel, elementárnych nečistôt, zvyšku po žíhaní, mikrobiálnych limitov a bakteriálnych endotoxínov a zverejňuje úplný certifikát analýzy pre danú šaržu. Táto dokumentácia vám hovorí, čo materiál obsahuje. Nehovorí vám, že materiál lieči spánkové apnoe.