Albastrul de metilen pentru apneea în somn și sforăit: ce ar trebui să demonstreze o afirmație

Pe forumurile despre somn circulă o afirmație formulată aproximativ astfel. Albastrul de metilen îmbunătățește utilizarea oxigenului în celule, spun oamenii, iar după câteva zile de administrare au încetat să sforăie, să se trezească gâfâind și au început să respire toată noaptea fără mască. Farmacologia asociată acestei afirmații nu este inventată. Albastrul de metilen interacționează într-adevăr cu transferul mitocondrial de electroni. Argumentul omite însă o etapă: apneea în somn este o disfuncție mecanică a căilor respiratorii superioare, iar modificarea modului în care o celulă utilizează oxigenul nu schimbă cu nimic faptul că gâtul rămâne sau nu deschis.

Această discrepanță separă trei lucruri despre care se vorbește ca și cum ar fi unul singur: afecțiunea, măsurătorile care o definesc și experiența relatată a unei nopți mai bune.

Afecțiunea este o problemă de conducte

În timpul somnului, mușchii care mențin gâtul deschis se relaxează. La unele persoane, calea respiratorie se îngustează suficient încât aerul care o traversează face țesuturile moi să vibreze, iar acea vibrație este sforăitul. La altele, calea respiratorie se închide complet timp de zece secunde sau mai mult, ceea ce reprezintă o apnee, sau se îngustează suficient încât fluxul de aer și nivelul oxigenului să scadă, ceea ce reprezintă o hipopnee. Evenimentul se încheie când scăderea oxigenului și creșterea dioxidului de carbon declanșează o scurtă microtrezire, tonusul muscular revine, calea respiratorie se deschide, iar persoana adoarme din nou.

Variabilele relevante sunt anatomice și comportamentale. Forma maxilarelor, baza limbii, circumferința gâtului, permeabilitatea nazală, poziția corpului, alcoolul, sedativele și profunzimea somnului influențează toate frecvența cu care se închide calea respiratorie. Un medicament care modifică modul în care o celulă utilizează oxigenul nu se regăsește nicăieri în această listă. De aceea, explicația mecanistică, oricât de corecte ar fi elementele sale, nu se aplică aici. Ea descrie un alt sistem.

Ce numără un studiu de somn și ce nu numără

O polisomnogramă înregistrează fluxul de aer la nivelul nasului și gurii, efortul respirator prin centuri plasate în jurul toracelui și abdomenului, saturația oxigenului printr-un senzor pe deget, sunetul sforăitului, poziția corpului și activitatea electrică a creierului, împreună cu canale pentru mișcările oculare și activitatea musculară a bărbiei, astfel încât să poată fi evaluate stadiile somnului și microtrezirile. Un test la domiciliu pentru apneea în somn simplifică această înregistrare, de obicei la fluxul de aer, efortul respirator, oximetrie și poziție.

Din aceste canale rezultă valori numerice. Indicele de apnee-hipopnee reprezintă numărul de apnei și hipopnei pe oră de somn. Indicele de desaturare a oxigenului numără scăderile saturației pe oră. Indicele de microtreziri numără întreruperile somnului pe oră. Pe lângă acestea, studiul raportează durata totală a somnului, eficiența somnului, timpul petrecut în stare de veghe după adormire și timpul petrecut în fiecare stadiu de somn.

Iată aspectul important pentru evaluarea oricărei afirmații privind un tratament. Fiecare dintre aceste valori măsoară ceva ce s-a întâmplat într-o anumită noapte. Niciuna nu măsoară tendința căii respiratorii de a se colaba. Această tendință este dedusă din datele nopții respective, iar deducția este cu atât mai validă cu cât noaptea este mai reprezentativă.

Nici numărul de evenimente nu este stabil. O persoană care petrece o parte mai mare a nopții pe o parte va avea mai puține evenimente înregistrate. Poziția corpului, stadiul somnului, congestia nazală, consumul recent de alcool, schimbarea greutății, tipul senzorului de flux de aer și regulile de evaluare modifică toate rezultatul, iar prima noapte într-un laborator este adesea mai proastă decât a doua. Indiferent ce altceva trebuie să susțină o afirmație privind un tratament, ea are nevoie de un studiu conceput să țină cont de faptul că două nopți consecutive la aceeași persoană netratată pot da rezultate diferite.

O noapte mai bună nu este o schimbare măsurată

Simptomele pe baza cărora oamenii iau măsuri sunt impresii: sforăitul s-a redus, gâfâitul a încetat, am dormit mai bine, am mai multă energie. Acestea sunt experiențe reale, dar sunt și măsurători slabe ale obstrucției căilor respiratorii.

Scala de somnolență Epworth îi cere persoanei să evalueze cât de probabil este să ațipească în opt situații cotidiene. Indicele Pittsburgh al calității somnului întreabă despre luna precedentă. Ambele reprezintă relatarea persoanei despre sine, ceea ce le face ușor de completat, dar și ușor de modificat fără ca problema de fond să se schimbe. Oamenii caută tratament când se simt cel mai rău, așa că prima măsurătoare este deja înclinată spre valori nefavorabile, iar următoarea tinde să arate mai bine doar din acest motiv. Oricine știe că a urmat un tratament se așteaptă la o îmbunătățire.

Există modalități concrete prin care o noapte devine mai bună fără nicio schimbare a căii respiratorii. O microtrezire care fragmentează somnul poate apărea fără o desaturare importantă, iar într-o noapte cu somn profund există mai puține astfel de microtreziri. O persoană care întâmplător petrece noaptea pe o parte are mai puține evenimente înregistrate. Nimic din toate acestea nu este înșelătorie; este motivul obișnuit pentru care relatările subiective și studiile evaluate nu concordă.

Unde acționează de fapt albastrul de metilen

Albastrul de metilen este un colorant redox. Acceptă și donează electroni și îi poate transporta din anumite componente ale lanțului de transport al electronilor către citocromul c. În mitocondrii cerebrale izolate, a crescut producția de ATP și a restabilit potențialul membranar când complexul I sau complexul III era inhibat. În hepatocite de șoarece, a protejat celulele al căror transport de electroni fusese blocat de două medicamente, iar în astrocite private atât de glucoză, cât și de oxigen, a îmbunătățit respirația celulară.

Citiți detaliile și imaginea se schimbă. În aceleași mitocondrii cerebrale, albastrul de metilen a crescut generarea de peroxid de hidrogen și consumul de oxigen în repaus, fără să modifice respirația stimulată de ADP. Un consum mai mare de oxigen într-o mitocondrie aflată în repaus nu înseamnă o producție mai mare de energie. În mitocondrii izolate din ficat de șobolan, concentrațiile crescânde au redus raporturile de control respirator și au provocat umflarea mitocondriilor, fenomen descris de autori drept decuplare a fosforilării oxidative. Albastrul de metilen nu face pur și simplu respirația mai eficientă; modifică cuplarea dintre consumul de oxigen și producția de ATP, într-o direcție care depinde de concentrație.

Versiunea clasică a explicației, potrivit căreia albastrul de metilen inhibă semnalizarea prin oxid nitric, este și ea mai puțin simplă decât este prezentată de obicei. În celule musculare netede din artera pulmonară cultivate, inhibarea acumulării de GMP ciclic induse de nitrovasodilatatoare și de factorul relaxant derivat din endoteliu a fost reprodusă prin generarea de superoxid, iar albastrul de metilen a generat el însuși superoxid. În celule endoteliale cultivate fără glucoză disponibilă, concentrațiile de peste aproximativ 5 micromolar au crescut stresul oxidativ intracelular. O analiză a literaturii privind relația doză-răspuns descrie acest tipar drept hormetic: dozele intermediare cresc activitatea citocrom oxidazei, iar dozele mai mari o reduc. Direcția efectului se inversează pe măsură ce doza crește.

Încă două măsurători ilustrează aceeași idee. La câini, albastrul de metilen a modificat raportul arterial lactat/piruvat, un marker al stării redox a țesuturilor, și a lăsat debitul cardiac, frecvența cardiacă și presiunea arterială practic neschimbate. La voluntari umani cărora li s-a administrat albastru de metilen intravenos, fluxul sanguin cerebral global a scăzut, în loc să crească, ceea ce este greu de conciliat cu ideea că medicamentul furnizează mai mult oxigen creierului.

O schimbare biochimică măsurabilă fără o schimbare funcțională corespunzătoare este tiparul pe care o afirmație trebuie să îl depășească, nu dovada că aceasta a fost deja confirmată.

Trei argumente care nu elimină discrepanța

Primul este cel nazal. Un nas înfundat îi determină pe oameni să respire pe gură, iar respirația pe gură agravează sforăitul, așa că este tentant să tratăm simptomele nazale și să ne așteptăm ca întreaga problemă să se amelioreze. Permeabilitatea nazală este unul dintre factorii care contribuie la tulburările respiratorii din timpul somnului. Nu este însă colabarea în sine. Obstrucția din apneea în somn se produce în spatele palatului moale și la baza limbii, după nas pe traseul aerului, iar nimic din lucrările publicate despre albastrul de metilen nu arată că acesta deschide acele structuri.

Al doilea este argumentul mitocondrial, cel invocat cel mai des. Faptul că celulele utilizează oxigenul mai eficient este o afirmație despre metabolismul țesuturilor. O apnee este o afirmație despre flux. În timpul unui eveniment obstructiv, oxigenul arterial scade deoarece aerul nu mai circulă, nu pentru că celulele au refuzat să îl utilizeze. Un transfer mai bun al electronilor în interiorul unei mitocondrii nu redeschide un faringe închis, iar dacă albastrul de metilen crește consumul de oxigen în repaus fără să modifice respirația cuplată, întrebarea pe care o ridică într-o noapte cu nivel scăzut de oxigen privește necesarul, nu aportul.

Al treilea este relatarea anecdotică. O persoană care încearcă albastrul de metilen nu poate desfășura un studiu în orb pe sine însăși, iar în cazul acestui medicament problema este neobișnuit de serioasă: este un colorant intens. Urina devine albastră, iar transpirația și lacrimile se pot colora și ele. Albastrul de metilen este și un inhibitor reversibil puternic al monoaminoxidazei A, ceea ce modifică modul în care intestinul procesează aminele alimentare când este administrat oral și implică riscuri documentate de interacțiune cu medicația serotoninergică. Un efect stimulant de acest fel poate fi interpretat cu ușurință ca un somn mai bun, fără să reprezinte o schimbare a căii respiratorii.

Nimic din toate acestea nu susține că o persoană se înșală în privința propriilor nopți. Susține că relatarea unei nopți mai bune trebuie însoțită de o măsurătoare înainte de a deveni o afirmație despre apnee.

Ce ar trebui să demonstreze afirmația

Formulată clar, o afirmație credibilă arată astfel.

1. Un diagnostic confirmat printr-un studiu de somn evaluat înainte de începerea tratamentului, cu severitatea precizată, astfel încât să existe un reper pentru comparație.
2. Un grup de control concomitent, cu repartizare aleatorie. Deoarece numărul de evenimente variază de la sine, o serie necontrolată de măsurători înainte și după tratament nu poate separa efectul tratamentului de această variație. Un studiu încrucișat este atractiv, dar aduce propriile probleme: culoarea urinei este un indiciu puternic despre perioada în care se află participantul.
3. O descriere sinceră a procedurii de orbire. Un studiu asupra unui compus cu o culoare vizibilă trebuie să precizeze cum a gestionat faptul că participanții pot vedea în ce braț al studiului se află, iar un placebo cu aceeași culoare este o modalitate de a face acest lucru.
4. Un criteriu principal de evaluare obiectiv: modificarea numărului de evenimente pe oră sau a indicelui de desaturare față de valoarea inițială. Scorurile chestionarelor aparțin listei de criterii secundare, unde pot fi raportate sincer fără a susține singure afirmația.
5. Suficiente nopți înregistrate pentru a ține cont de variația de la o noapte la alta, ceea ce înseamnă de obicei mai mult de o noapte în fiecare condiție.
6. Aderența măsurată, nu presupusă.
7. Raportarea siguranței adaptată populației, care include persoane ce iau medicație serotoninergică.
8. Un rezultat urmărit și un plan de analiză stabilite înainte de colectarea datelor.

Acest articol include o fișă pe care o puteți completa pentru a evalua orice afirmație concretă: fișă de comparare a rezultatelor. Fișierul HTML autonom funcționează și offline, după ce este salvat și deschis într-un browser.

Dacă un studiu ar raporta o scădere importantă a numărului de evenimente pe oră la persoane cu boală confirmată, acesta ar fi un rezultat remarcabil și ar necesita o explicație a modului în care un compus care acționează asupra transferului de electroni a ajuns să influențeze faringele.

Lecturi conexe din această serie: dovezile despre albastrul de metilen și somn, care abordează insomnia și momentul administrării dozelor, precum și cazul paralel al albastrului de metilen în BPOC și în condiții de oxigen scăzut. Două pagini sunt importante dacă folosiți aceste informații în practică: efectele albastrului de metilen asupra pulsoximetriei și analizelor de laborator, deoarece un colorant din sânge modifică ceea ce raportează unele instrumente, și lista de întrebări de adresat unui clinician despre albastrul de metilen.

Ce să faceți în schimb și un lucru care merită verificat

Nimic din cele de mai sus nu este un motiv pentru a opri terapia cu presiune pozitivă în căile respiratorii sau pentru a renunța la un studiu de somn diagnostic. Acestea rămân standardul de referință, iar o noapte cu un aparat produce măsurători pe care un supliment nu le poate oferi.

Dacă luați albastru de metilen din alt motiv și dormiți prost, apelați la măsurarea somnului, nu la deducții. Cereți valorile: câte evenimente pe oră, indicele de desaturare, cât timp a fost petrecut sub o saturație de nouăzeci la sută și indicele de microtreziri. Acestea sunt valorile pe care un tratament trebuie să le modifice.

Singura variabilă pe care un cumpărător o poate verifica efectiv este conținutul produsului. Puritatea face diferența dintre un material care respectă o specificație farmacopeică și unul care nu o respectă, iar calea practică spre cea mai înaltă puritate disponibilă este conformitatea cu monografia pentru albastru de metilen din Farmacopeea Statelor Unite. Mulți vânzători care pretind această conformitate testează doar metalele grele și se opresc acolo. Blupreme colaborează cu un producător farmaceutic, testează toate cerințele specificației, inclusiv identitatea, puritatea, impuritățile organice, solvenții reziduali, impuritățile elementale, reziduul la calcinare, limitele microbiene și endotoxinele bacteriene, și publică certificatul de analiză complet pentru lot. Acea documentație vă spune ce conține materialul. Nu vă spune că materialul tratează apneea în somn.