Azul de metileno para encefalopatia por ifosfamida: revisão da evidência

A ifosfamida é um fármaco alquilante amplamente utilizado em oncologia, nomeadamente para sarcoma, linfoma, cancro do colo do útero e cancro do pulmão. Numa minoria dos doentes, produz algo alarmante: horas a dias após o início da perfusão, o doente fica confuso, agitado, sonolento e, por vezes, francamente psicótico ou não responsivo. Os exames de imagem são geralmente normais. Depois, na maioria dos casos, o quadro desaparece ao fim de alguns dias após a suspensão do fármaco. Os oncologistas chamam-lhe encefalopatia induzida por ifosfamida, e a sua imprevisibilidade explica por que razão um relato da década de 1990 sobre um corante azul que a revertia continua hoje a ser discutido nas enfermarias.

A questão a que este artigo responde é específica. O azul de metileno trata ou previne essa encefalopatia, e qual é a robustez da evidência? A resposta curta é que os relatos de tratamento de resgate são impressionantes, mas a evidência é fraca, e os dados sobre prevenção são ainda mais fracos. Esta distinção é importante porque se trata de uma decisão hospitalar tomada sob pressão, não de uma decisão sobre suplementos tomada em casa.

Como se manifesta a encefalopatia

Os sintomas começam geralmente durante ou pouco depois da perfusão de ifosfamida: desorientação, inquietação, alucinações, sonolência e, ocasionalmente, convulsões ou coma. O EEG mostra frequentemente lentificação difusa. O risco aumenta com doses mais elevadas, perfusão rápida, função renal reduzida, albumina baixa, doença cerebral prévia e utilização concomitante de fármacos sedativos. A maioria dos episódios resolve-se apenas com cuidados de suporte em um a três dias, embora possam ocorrer casos graves ou prolongados, e uma nova exposição à ifosfamida pode desencadear outro episódio.

Esta evolução natural é o conceito que é necessário compreender antes de ler qualquer relato sobre azul de metileno. Um fármaco administrado no segundo dia de confusão, seguido de recuperação no terceiro dia, pode não ter feito absolutamente nada. Todas as afirmações abaixo têm de ser avaliadas tendo em conta a recuperação espontânea.

De onde surgiu a ideia do azul de metileno

Em 1994, um grupo de Berna comunicou alterações urinárias em doentes tratados com ifosfamida semelhantes às observadas numa doença hereditária rara da transferência mitocondrial de eletrões, com excesso de ácido glutárico e sarcosina, e descreveu uma reversão rápida da encefalopatia após administração de azul de metileno num breve relatório na Lancet. A revisão mecanística subsequente propôs não um, mas três mecanismos a atuar em conjunto.

Primeiro, a ifosfamida é metabolizada no fígado em grandes quantidades de cloroetilamina, que se conjuga com a cisteína para formar um composto cíclico contendo enxofre chamado cetimina de tialisina. Esse composto inibe flavoproteínas da cadeia respiratória mitocondrial, bloqueando a oxidação normal do NADH. O azul de metileno, como aceitador alternativo de eletrões, pode substituir a etapa bloqueada, numa lógica derivada da sua utilização mais antiga em determinadas formas de acidúria glutárica.

Segundo, o bloqueio da cadeia redox, juntamente com a carga excessiva de aldeídos resultante do metabolismo da ifosfamida, reduz a relação NAD/NADH, prejudicando a depuração de aldeídos e a produção de glicose. O azul de metileno reoxida o NADH em direção ao NAD, restaurando parte desse equilíbrio. O mesmo comportamento de transporte redox está na base da maioria dos outros efeitos celulares propostos, e vale a pena compreender separadamente o princípio geral de como o azul de metileno transporta eletrões e esta utilização clínica específica.

Terceiro, o azul de metileno inibe enzimas oxidases de aminas que, de outro modo, converteriam a cloroetilamina em cloroacetaldeído, um metabolito diretamente neurotóxico e nefrotóxico encontrado livre no plasma de doentes tratados com ifosfamida. Menos cloroacetaldeído significa menos lesão a jusante, incluindo menor perturbação da oxidação dos ácidos gordos demonstrada em mitocôndrias isoladas.

O mecanismo é plausível e invulgarmente detalhado. Plausível não significa comprovado, mas explica por que razão os oncologistas levaram a sério os primeiros casos.

Os relatos de tratamento de resgate: rápidos, mas não controlados

O caso mais citado continua a ser um relato de 1995 sobre uma mulher de 68 anos com cancro do colo do útero que ficou confusa e agitada após 5 g por metro quadrado de ifosfamida ao longo de 24 horas. A TC era normal e o EEG mostrava lentificação difusa. Recebeu 50 mg de azul de metileno por via intravenosa ao longo de cinco minutos e foi descrita como desperta e coerente ao fim de dez minutos. Dez minutos é muito mais rápido do que a evolução natural, razão pela qual este único caso teve tanto peso.

As séries posteriores são menos impressionantes. Numa série retrospetiva de 52 doentes tratados com ifosfamida, 12 desenvolveram encefalopatia de grau 2 ou superior, dos quais oito receberam azul de metileno a 50 mg por via intravenosa seis vezes por dia. Quatro recuperaram completamente em 24 horas, incluindo um caso grave em cerca de uma hora, outros dois em 48 horas e dois em 72 horas. No entanto, os quatro doentes não tratados também recuperaram em 48 horas, como os próprios autores relataram. Uma série pediátrica de 15 casos encontrou benefício demonstrável em apenas uma de cinco crianças tratadas. Dois casos em adultos publicados em 2018 e tratados com 50 mg a cada quatro horas só começaram a melhorar após 12 a 16 horas e regressaram ao estado basal após dois a três dias, um período indistinguível dos tempos observados apenas com cuidados de suporte.

Uma revisão da literatura de 2020 contabilizou 38 doentes publicados tratados com azul de metileno, dos quais cerca de três quartos foram descritos como tendo uma resposta favorável. Este valor parece tranquilizador até se recordar que as recuperações rápidas tendem a ser publicadas, enquanto as lentas muitas vezes não o são. O viés de publicação faz com que as coleções de relatos de casos pareçam melhores do que a realidade subjacente.

Tabela da evidência: manter os desenhos dos estudos separados

A tabela abaixo é o núcleo desta revisão. Os relatos de casos apenas podem sugerir; as séries sem controlos apenas podem descrever; e, para esta questão, não existem ensaios aleatorizados de eficácia.

Nível de evidência	Estudo	Desenho e doentes	Regime de azul de metileno	O que aconteceu
Relato de caso	Kupfer et al., Lancet 1994	Caso índice de tratamento mais um caso de profilaxia; achado bioquímico de padrão semelhante a acidúria glutárica	Tratamento 50 mg IV; profilaxia oral	Reversão rápida comunicada; o segundo doente não apresentou recorrência após nova exposição
Relato de caso	Zulian et al., N Engl J Med 1995	Mulher de 68 anos, cancro do colo do útero, confusão após ifosfamida 5 g/m2 ao longo de 24 h	50 mg IV ao longo de 5 min, solução a 1 percent	Desperta e coerente em 10 min
Série de casos, retrospetiva com comparação não tratada	Pelgrims et al., Br J Cancer 2000	52 doentes tratados com ifosfamida; 12 com encefalopatia de grau 2 ou superior; 8 tratados, 4 não tratados	Tratamento 50 mg IV seis vezes por dia; profilaxia 50 mg quatro vezes por dia em 3 doentes	Tratados: 4 de 8 recuperaram em 24 h, todos em 72 h. Não tratados: todos os 4 recuperaram em 48 h
Série de casos	Turner et al., Clin Oncol 2003	4 casos agudos, 2 posteriormente submetidos a profilaxia	Frequentemente 50 mg por via oral três vezes por dia	Melhoria marcada em 24 h comunicada; evolução mais ligeira após nova exposição com profilaxia
Série de casos, pediátrica	Dufour et al., Arch Pediatr 2006	15 casos pediátricos de encefalopatia	Tratamento 50 mg IV a cada 4 h; profilaxia a cada 6 h	Benefício considerado presente em 1 de 5 tratados; 2 de 2 casos com profilaxia sem recorrência
Estudo farmacocinético, sem controlo de eficácia	Aeschlimann et al., Drug Metab Dispos 1998	9 doentes com cancro do pulmão tratados com ifosfamida, mesna, etoposido	50 mg por via oral três vezes por dia desde a noite anterior à quimioterapia	Tolerado; sem alteração material na ativação da ifosfamida; neuroproteção alegada, mas sem controlo
Retrospetivo, centrado na profilaxia	Sweiss et al., Drug Safety 2008	19 doentes tratados com ifosfamida em dose elevada; 8 com encefalopatia; 5 novamente expostos com profilaxia	Azul de metileno profilático, regimes variados	Todos os 5 casos novamente expostos sob profilaxia desenvolveram novamente encefalopatia
Comparação retrospetiva de ciclos	Richards et al., J Oncol Pharm Pract 2011	166 ciclos com azul de metileno profilático, tiamina ou albumina versus nenhum	Profilaxia heterogénea	Encefalopatia em 21.1 percent dos ciclos com profilaxia versus 8.4 percent sem; provável confundimento por indicação
Série retrospetiva	Série pediátrica e de adultos jovens do MD Anderson, 2025	24 doentes com encefalopatia; 20 receberam azul de metileno	Mais frequentemente 50 mg IV a cada 6 h, mediana de 5 doses	19 de 20 recuperaram ao longo de 24 a 120 h, sem comparação não tratada; 3 de 5 novas exposições com profilaxia tiveram recorrência

Ao percorrer a coluna dos resultados, o padrão é consistente: relatos iniciais dramáticos, seguidos de resultados progressivamente mais lentos e mais heterogéneos à medida que o tamanho das amostras aumenta e surgem comparações. Este é o padrão característico de uma intervenção cujo verdadeiro efeito, caso exista, é modesto.

A profilaxia não resiste à análise

A alegação de prevenção merece uma avaliação própria porque influencia prescrições reais. Após a experiência inicial de Berna com ifosfamida oral mais 50 mg três vezes por dia e sem neurotoxicidade observada, vários centros experimentaram profilaxia com azul de metileno em novas exposições. Os resultados são inconsistentes. Alguns doentes novamente expostos tiveram episódios mais ligeiros ou nenhum episódio; noutras séries, todos os doentes novamente expostos apesar da profilaxia continuaram a desenvolver encefalopatia, e uma comparação retrospetiva encontrou mais encefalopatia nos ciclos com profilaxia do que nos ciclos sem profilaxia, quase certamente porque os doentes de maior risco foram selecionados para profilaxia.

Os autores de orientações clínicas repararam nesta limitação. A orientação conjunta sobre neurotoxicidade de sociedades europeias de oncologia e neurologia concluiu que não existem ensaios controlados e que, com base na evidência atual, o azul de metileno não pode ser recomendado para prevenção ou tratamento. A informação de prescrição e alguns protocolos institucionais adotam uma posição menos restritiva, indicando que pode ser considerado em casos de encefalopatia moderada ou grave. Ambas as posições descrevem os mesmos dados; diferem apenas no peso atribuído aos relatos anedóticos quando não existe uma alternativa melhor.

Contexto especializado que um não oncologista deve conhecer

Três aspetos práticos enquadram todas as decisões à cabeceira do doente. Primeiro, o azul de metileno é utilizado fora das indicações aprovadas neste contexto, administrado por via intravenosa no hospital, tipicamente 50 mg a cada quatro a oito horas até à resolução dos sintomas. Não é um tratamento para utilizar em casa e este artigo não é um guia de dosagem.

Segundo, o azul de metileno é um inibidor da monoamina oxidase A com uma advertência destacada para síndrome serotoninérgica quando combinado com antidepressivos serotoninérgicos e determinados opioides, e a síndrome serotoninérgica foi especificamente comunicada durante o tratamento da encefalopatia por ifosfamida. Também está contraindicado em deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase devido ao risco de hemólise. O perfil de segurança e interações e a questão mais ampla de saber se a utilização de azul de metileno é segura num determinado doente devem fazer parte da decisão antes de ser aberta qualquer ampola azul.

Terceiro, suspender a ifosfamida, assegurar hidratação, corrigir eletrólitos e medicação concomitante e excluir outras causas de confusão continuam a ser a base do tratamento. O azul de metileno, quando utilizado, é acrescentado a essa base, não a substitui. Aprender como interpretar um estudo sobre azul de metileno é útil neste contexto: pergunte se o relatório tinha um grupo de controlo, como foi classificada a encefalopatia, o que mais mudou ao mesmo tempo e se o tempo de recuperação difere da evolução natural conhecida de um a três dias.

Conclusão

A utilização de azul de metileno na encefalopatia por ifosfamida assenta num mecanismo mitocondrial coerente, num pequeno número de relatos de tratamento de resgate rápidos e genuinamente impressionantes e num conjunto mais amplo de séries em que os doentes tratados e não tratados recuperam em períodos semelhantes. Como tratamento de resgate para encefalopatia grave ou prolongada, alguns oncologistas consideram a sua utilização razoável devido à falta de alternativas. Como profilaxia de rotina, a evidência não a sustenta. Qualquer pessoa confrontada com esta questão, seja doente, cuidador ou profissional de saúde, deve encará-la como uma decisão especializada, hospitalar e caso a caso, e interpretar as recuperações rápidas como uma hipótese, não como prova. :::