Azul de metileno e cognição pós-operatória: ensaios em humanos e mecanismos em animais

Por vezes, os adultos mais velhos saem de uma cirurgia de grande porte a pensar com menos clareza do que antes. As famílias apercebem-se. Os profissionais de saúde medem-no. A questão é saber se o azul de metileno, administrado por volta do momento da anestesia, protege o cérebro. Dois tipos de evidência abordam esta questão e respondem a partes diferentes dela. Um ensaio perioperatório em humanos relata o que aconteceu aos doentes. Um modelo em ratinhos envelhecidos propõe como a proteção poderá funcionar no interior dos neurónios. Nenhum substitui o outro.

O primeiro passo é separar dois desfechos que são frequentemente confundidos.

Delirium e declínio cognitivo medido são conceitos diferentes

O delirium pós-operatório é uma perturbação aguda e flutuante da atenção e da consciência. Um doente está lúcido numa hora e confuso na seguinte. Os hospitais detetam-no com instrumentos aplicados à cabeceira, como o 3D-CAM, geralmente mais do que uma vez por dia, porque uma única avaliação pode não o detetar.

A disfunção cognitiva pós-operatória é outra coisa. Trata-se de uma diminuição medida em testes formais comparativamente ao próprio valor basal pré-operatório do doente, abrangendo memória, atenção e função executiva. Os testes são realizados dias ou semanas mais tarde. Um doente pode apresentar uma situação sem apresentar a outra.

Esta distinção é importante porque os dois desfechos são medidos com ferramentas diferentes, em momentos diferentes, por avaliadores diferentes. Quando um ensaio relata ambos, leia-os como duas afirmações separadas. O contexto sobre esta disciplina de leitura da literatura de ensaios é abordado em como ler investigação sobre azul de metileno.

O que fez o ensaio em humanos

A principal evidência em humanos provém de um ensaio aberto aleatorizado no Huashan Hospital, publicado no Journal of Clinical Anesthesia em 2021. Incluiu 248 doentes com idades entre 60 e 80 anos submetidos a cirurgia eletiva de grande porte não cardíaca, excluindo neurocirurgia, incluindo procedimentos torácicos, ortopédicos, urológicos e abdominais de grande porte. Metade recebeu azul de metileno 2 mg/kg por via intravenosa, diluído para 50 mL e infundido durante 60 minutos imediatamente após a indução anestésica. A outra metade recebeu 50 mL de solução salina segundo o mesmo esquema.

O delirium foi o desfecho primário. Os avaliadores fizeram rastreio com o 3D-CAM duas vezes por dia, com pelo menos seis horas de intervalo, nos dias pós-operatórios 1 a 5 ou até à alta, e caracterizaram os rastreios positivos com a Memorial Delirium Assessment Scale. A confusão na sala de recobro foi registada separadamente como delirium de emergência. A cognição foi o desfecho secundário: uma bateria formal de testes no dia anterior à cirurgia e novamente por volta do dia pós-operatório 7, definindo-se declínio como uma deterioração superior a um desvio-padrão em pelo menos dois testes. Trata-se de declínio precoce, atualmente geralmente designado recuperação neurocognitiva tardia. Aos três meses, os investigadores utilizaram um rastreio telefónico, o TICS-m, mas não existia um valor basal pré-operatório do TICS-m para comparação.

Os resultados iniciais favoreceram o azul de metileno. O delirium ocorreu em 9 de 124 doentes tratados com azul de metileno (7.3 por cento), em comparação com 30 de 124 controlos (24.2 por cento), correspondendo a uma razão de probabilidades ajustada de 0.24 com um intervalo de confiança de 95 por cento de 0.11 a 0.53. O declínio cognitivo precoce ocorreu em 20 de 124 (16.1 por cento), em comparação com 49 de 122 (40.2 por cento). O delirium de emergência na sala de recobro foi semelhante entre os grupos, aproximadamente 18 versus 23 por cento. Aos três meses, as pontuações telefónicas eram praticamente idênticas (medianas 34.5 e 34.0), sem separação estatística.

Estes números devem ser considerados juntamente com as respetivas limitações. O ensaio foi explicitamente aberto. Os anestesiologistas conheciam a atribuição, e o azul de metileno torna a urina azul-esverdeada durante três a cinco dias, o que pode revelar o grupo aos doentes e aos avaliadores. Foi realizado num único centro. O seguimento cognitivo com testes basais adequados durou cerca de uma semana; o rastreio telefónico aos três meses não permite demonstrar alterações relativamente ao valor basal porque não existe uma pontuação telefónica basal. Os acontecimentos registados em tabela, como náuseas, vómitos e tonturas, foram semelhantes entre os grupos, e nenhum doente apresentou síndrome serotoninérgica ou anemia hemolítica clinicamente significativa. A febre foi mais frequente com azul de metileno (16 de 124 versus 3 de 124). Foram observadas alterações da função hepática em ambos os braços e estas acompanharam os casos de hepatectomia.

O que acrescenta o modelo em ratinhos envelhecidos

Um estudo separado em ratinhos com 18 meses de idade coloca uma questão sobre o mecanismo, não uma questão clínica. Quarenta e cinco ratinhos machos C57BL/6J foram divididos em três grupos de quinze: apenas oxigénio, 3 por cento de sevoflurano durante duas horas ou a mesma exposição a sevoflurano precedida, duas horas antes, por uma única injeção intraperitoneal de azul de metileno 5 mg/kg. A aprendizagem e a memória foram testadas com o labirinto aquático de Morris, e o tecido hipocampal foi examinado quanto à forma das mitocôndrias e às proteínas que regulam a fissão mitocondrial.

O sevoflurano aumentou a protease SENP3, removeu uma pequena proteína modificadora (SUMO2/3) do regulador de fissão Drp1, fragmentou as mitocôndrias e piorou o desempenho no labirinto. O pré-tratamento com azul de metileno reverteu cada elo dessa cadeia: menor deSUMOilação de Drp1, menor fragmentação e melhores pontuações de memória. Os autores apresentam o estado de SUMOilação de Drp1 como um interruptor que liga a exposição ao anestésico aos danos mitocondriais e cognitivos.

Trata-se de uma via concreta e testável, que torna o sinal observado em humanos biologicamente menos surpreendente. Mas importa notar tudo aquilo que o modelo não é. Eram ratinhos envelhecidos, mas de resto saudáveis, submetidos apenas a anestesia, sem cirurgia e sem comorbilidades. O fármaco foi injetado no abdómen duas horas antes da exposição, num desenho de pré-tratamento diferente da infusão clínica após a indução. A demonstração em tecido do hipocampo de ratinho não estabelece que a mesma via explique o resultado em humanos.

Os dois estudos lado a lado

Um segundo protocolo, de maior dimensão, torna mais claro o rumo que o campo está a seguir. O ensaio registado de cirurgia pancreática NCT04529265 planeou incluir 314 doentes com idades entre 55 e 80 anos, ocultação dupla de participantes e avaliadores dos desfechos e duas doses intraoperatórias num total de 3 mg/kg, tendo o delirium durante o internamento como desfecho primário e a cognição no dia 7, marcadores inflamatórios e um seguimento oncológico mais prolongado como desfechos secundários. O registo indica conclusão em dezembro de 2024, e os resultados foram entretanto publicados no Journal of Clinical Anesthesia em 2026. Esta replicação com ocultação é o estudo a acompanhar antes de transformar o resultado do ensaio aberto numa conclusão estabelecida.

A segurança não se transfere do bloco operatório para casa

Todos os resultados cognitivos acima provêm de utilização intravenosa supervisionada durante cirurgia. Esse contexto inclui anestesiologistas, monitorização, medicamentos de reanimação e rastreio de medicamentos com potenciais interações. Nada disso se transfere para a utilização oral em casa.

Há duas precauções específicas. O azul de metileno inibe a monoamina oxidase, pelo que a sua combinação com antidepressivos serotoninérgicos pode precipitar síndrome serotoninérgica, um risco que a informação de prescrição do medicamento injetável apresenta como advertência destacada; os medicamentos com interações são detalhados em interações medicamentosas do azul de metileno. Os doentes com deficiência de G6PD apresentam risco de hemólise. A coloração azul da urina e da pele, inofensiva por si só, é também a razão pela qual futuros ensaios terão de trabalhar mais na ocultação do que o estudo aberto. Os princípios gerais de segurança relativos ao manuseamento e à origem do produto estão resumidos em princípios básicos de segurança do azul de metileno.

Conclusão

Um ensaio aberto em doentes cirúrgicos mais velhos relata substancialmente menos delirium e menos declínio medido precoce após uma única dose IV intraoperatória, sem separação cognitiva aos três meses e com as limitações de ocultação divulgadas pelos próprios autores. Um modelo de anestesia em ratinhos envelhecidos fornece uma explicação mitocondrial coerente de como essa proteção poderia ocorrer. Considere estas conclusões como duas afirmações separadas: um sinal clínico que aguarda replicação com ocultação e um mecanismo que aguarda confirmação em humanos. Os leitores que acompanham resultados de memória no envelhecimento de forma mais ampla poderão também consultar azul de metileno e memória no envelhecimento. :::