Błękit metylenowy w endoskopii przewodu pokarmowego i chromoendoskopii

Dwa niebieskie płyny łączy ta sama cząsteczka i niemal nic więcej. W pracowni endoskopowej lekarz rozpyla rozcieńczony błękit metylenowy na błonę śluzową jelita grubego, aby ułatwić dostrzeżenie płaskich zmian. W domu ktoś dodaje do wody niebieskie krople z butelki kupionej w sprzedaży detalicznej w ramach rutyny dbania o dobre samopoczucie. Mylenie tych dwóch zastosowań to błąd pojęciowy, a nie tylko błąd dawkowania: jedno jest diagnostyczną procedurą wizualizacji wykonywaną z użyciem preparatów klinicznych, drugie — produktem konsumenckim. Ten artykuł wyjaśnia zastosowania endoskopowe, w których barwnik jest narzędziem ułatwiającym zobaczenie zmian, a nie środkiem do ich leczenia. Szerszy przegląd uznanych i eksperymentalnych zastosowań medycznych znajdziesz w omówieniu błękitu metylenowego w medycynie.

Barwienie powierzchniowe: barwnik przyżyciowy, nie zakreślacz

Wizualizacja wspomagana barwnikiem podczas endoskopii nazywa się chromoendoskopią. Błękit metylenowy umożliwia to, co patolodzy określają jako barwienie przyżyciowe lub absorpcyjne: żywe komórki nabłonka o zdolności wchłaniania pobierają barwnik do cytoplazmy, więc zdrowa błona śluzowa barwi się stosunkowo równomiernie, natomiast obszary dysplastyczne, objęte zapaleniem lub nowotworem złośliwym wchłaniają mniej barwnika albo barwią się plamiście. Kontrast uwidacznia strukturę błony śluzowej, którą można przeoczyć w samym świetle białym, zwłaszcza płaskie zmiany.

Mechanizm ten różni się od działania indygokarminu, drugiego klasycznego barwnika stosowanego w chromoendoskopii. Indygokarmin niemal się nie wchłania; gromadzi się w zagłębieniach i bruzdach, uwydatniając ukształtowanie powierzchni. Jest to barwienie kontrastowe, a nie przyżyciowe. Przeglądy często ujmują oba barwniki łącznie w kategorii chromoendoskopii z użyciem barwników, więc zgłaszana korzyść z chromoendoskopii ogólnie nie oznacza automatycznie korzyści z zastosowania konkretnie błękitu metylenowego.

Procedura w praktyce wymaga dużej staranności. W chromoendoskopii całego jelita grubego z użyciem błękitu metylenowego endoskopista rozpyla przez cewnik barwnik o stężeniu około 0.1%, segment po segmencie, czeka około minuty na jego wchłonięcie i odsysa nadmiar przed oceną. Stężenia sięgające około 0.5% pojawiają się w protokołach badania celowanego lub z powiększeniem, ale 0.1% to konwencjonalny schemat dla całego jelita grubego. Cała procedura wymaga też doskonałego oczyszczenia jelita i dodatkowego czasu na czynności techniczne. Te niedogodności skłoniły do opracowania preparatu, który barwi jelito grube jeszcze przed rozpoczęciem badania.

Tabletka, która barwi od środka

Lumeblue, nazywany również błękitem metylenowym MMX, to doustny preparat w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, dopuszczony w UE jako środek diagnostyczny poprawiający wizualizację zmian w jelicie grubym i odbytnicy podczas kolonoskopii przesiewowej lub kontrolnej. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu z sierpnia 2020 opisano w przeglądzie leku na stronie EMA. Dawka wynosi osiem tabletek po 25 mg, łącznie 200 mg, połykanych w całości podczas przygotowania jelita preparatem na bazie PEG lub po nim, wieczorem przed kolonoskopią, w rozłożonej w czasie sekwencji 3-3-2.

Kluczowym elementem tej konstrukcji jest matryca MMX. Jej otoczka wytrzymuje działanie kwasu żołądkowego i rozpada się przy pH około 7 w pobliżu końcowego odcinka jelita krętego, a następnie powoli uwalnia barwnik, zapewniając błonie śluzowej jelita grubego długotrwały, dość równomierny kontakt z nim. W chwili rozpoczęcia kolonoskopii jelito grube jest już zabarwione. Lumeblue jest więc lekiem diagnostycznym podlegającym regulacjom, o ustalonej dawce i określonym wskazaniu. To inna kategoria niż zarówno roztwór rozpylany przez endoskopistę, jak i dowolny detaliczny produkt służący dbaniu o dobre samopoczucie. Te trzy preparaty odpowiadają na różne potrzeby i nie są zamienne; roztwory detaliczne omówiono osobno w przewodniku po suplementach i oznakowaniu.

Co wykazały badania wykrywalności w jelicie grubym

Najmocniejsze dowody dotyczące konkretnie błękitu metylenowego w wykrywaniu zmian w jelicie grubym i odbytnicy pochodzą z badania III fazy MB-MMX opisanego przez Repiciego i współpracowników (PubMed 30742834): 1,205 pacjentów poddawanych badaniom przesiewowym lub kontrolnym losowo przydzielono do grupy otrzymującej 200 mg MB-MMX albo placebo. Wykrywalność gruczolaków lub raków potwierdzonych histologicznie wyniosła 56.29% wobec 47.81%, co daje bezwzględną różnicę około 8.5 punktu procentowego. Najwyraźniejsze korzyści dotyczyły zmian niepolipowatych i bardzo małych, bez istotnej przewagi w przypadku zmian większych lub polipowatych.

Wcześniejsze dowody dotyczące rozpylania barwnika pochodzą głównie z badań kontrolnych w nieswoistych chorobach zapalnych jelit, a nie z badań przesiewowych osób o przeciętnym ryzyku. Kiesslich i współpracownicy losowo przydzielili 165 pacjentów z wieloletnim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego do konwencjonalnej kolonoskopii lub chromoendoskopii z użyciem 0.1% błękitu metylenowego i wykryli odpowiednio 10 i 32 przypadki neoplazji śródnabłonkowej (PubMed 12671882). W zapaleniu jelita grubego w przebiegu IBD celowane biopsje po rozpyleniu barwnika również przewyższały losowe pobieranie wycinków w badaniu Marion i współpracowników (PubMed 18844620). Są to wyniki badań kontrolnych u osób z zapaleniem jelita grubego i należy je rozpatrywać w tym kontekście, obok osobnego omówienia błękitu metylenowego i nieswoistych chorób zapalnych jelit.

Szersze metaanalizy przemawiają za chromoendoskopią z użyciem barwników w wykrywaniu zmian, choć przeważnie oceniano w nich indygokarmin: przegląd Cochrane z 2016 wykazał większą szansę wykrycia co najmniej jednej zmiany nowotworowej (PubMed 27056645), a metaanaliza Antonellego z 2022 obejmująca dziesięć badań randomizowanych wykazała względny wzrost wykrywalności gruczolaków o około 20% (PubMed 35588768). To przydatne dowody na zasadność tej metody, ale nie dowód dotyczący konkretnie błękitu metylenowego.

Wykrywanie nie jest leczeniem

Każdy z powyższych wyników dotyczy wykrywania zmian, a nie leczenia raka. Lumeblue jest dopuszczony jako środek diagnostyczny, a w badaniu rejestracyjnym oceniano wskaźniki wykrywalności, nie odpowiedź guza na leczenie, nawroty czy przeżycie. Sformułowanie samej EMA jest warunkowe: lepsza wykrywalność może prowadzić do zmniejszenia ryzyka raka, jeśli wykryte zmiany zostaną usunięte. Różnicy w wykrywalności wynoszącej 8.5 punktu nie można przedstawiać jako zmniejszenia zachorowalności na raka lub śmiertelności o 8.5%. Czytelnicy oceniający twierdzenia dotyczące leczenia powinni wyraźnie rozróżniać te kwestie, co wyjaśnia przewodnik po dowodach laboratoryjnych i badaniach u pacjentów dotyczących błękitu metylenowego i raka.

Słabsze dowody dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego

W przełyku Barretta błękit metylenowy barwi metaplazję jelitową na niebiesko, co nasunęło pomysł celowania biopsji w zabarwione obszary zamiast pobierania wycinków na ślepo z czterech kwadrantów. Wczesne wyniki z pojedynczych ośrodków wyglądały obiecująco, ale większe i lepiej kontrolowane badania nie potwierdziły przewagi w wykrywaniu dysplazji. Metaanaliza dziewięciu badań z 2009 nie wykazała statystycznie istotnego zwiększenia wykrywalności metaplazji jelitowej, dysplazji ani dysplazji dużego stopnia i wczesnego raka w porównaniu z systematycznym pobieraniem biopsji (PubMed 19215918).

Wytyczne poszły w innym kierunku. Aktualne zalecenia ACG, ESGE i ASGE dotyczące nadzoru nad przełykiem Barretta rekomendują chromoendoskopię rozumianą jako zastosowanie kwasu octowego lub elektronicznej chromoendoskopii wirtualnej, zawsze wraz z uporządkowanym protokołem biopsji Seattle, a nie rozpylanie błękitu metylenowego jako zamiennik losowych biopsji. Stwierdzenie, że wytyczne zalecają chromoendoskopię, nie oznacza więc, że zalecają chromoendoskopię z użyciem błękitu metylenowego.

Niebieska poduszka pod zmianą

Niebieska warstwa widoczna podczas endoskopowej resekcji błony śluzowej lub dyssekcji podśluzówkowej to jeszcze trzecie zastosowanie. W tym przypadku uniesienie zmiany uzyskuje się dzięki soli fizjologicznej lub innemu płynowi wstrzykniętemu pod nią, aby oddzielić ją od warstwy mięśniowej ściany. Dodaje się kilka kropli niebieskiego barwnika, by osoba wykonująca zabieg mogła zobaczyć poduszkę, płaszczyznę dyssekcji i głęboki margines. Kolor wskazuje, gdzie trafił wstrzyknięty płyn. Nie mówi nic o metaplazji ani dysplazji, a jego celem jest bezpieczeństwo mechaniczne podczas resekcji. Temat ten omówiono wraz z innymi zastosowaniami zabiegowymi w przewodniku po chirurgii i procedurach diagnostycznych.

Ważna uwaga dotycząca bezpieczeństwa: światło i barwnik

Błękit metylenowy jest fotouczulaczem, a dwa badania dały endoskopistom powód do zastanowienia. Olliver i współpracownicy wykazali w testach kometowych, że 0.5% błękit metylenowy w połączeniu z endoskopią w świetle białym zwiększał uszkodzenia DNA w błonie śluzowej przełyku Barretta, podczas gdy barwnik bez światła nie powodował takiego efektu (PubMed 12907012). Davies i współpracownicy odtworzyli ten schemat w jelicie grubym: 0.1% błękit metylenowy w połączeniu ze światłem białym uszkadzał DNA kolonocytów in vitro i in vivo, podczas gdy indygokarmin nie powodował takiego efektu (PubMed 17172595).

Rzetelna interpretacja ma wąski zakres: wykazano ostre uszkodzenia DNA, a nie rozwój raka. Żadne badanie nie wykazało, że chromoendoskopia z użyciem błękitu metylenowego powoduje raka u pacjentów. Jednak w połączeniu ze słabymi dowodami korzyści w przełyku Barretta możliwy do uniknięcia sygnał genotoksyczności sprawił, że barwnik stał się mało atrakcyjny w tym zastosowaniu. To jeden z powodów, dla których wytyczne preferują inne techniki. Ogólne informacje o postępowaniu z preparatem i działaniach niepożądanych zebrano w opracowaniu dotyczącym bezpieczeństwa i skutków ubocznych.

Po zabiegu: niebieski kolor jest spodziewany

Błękit metylenowy jest silnym barwnikiem, a przejściowo niebieski lub zielony mocz i stolec po zabiegu to spodziewane efekty działania barwnika, nie powikłania. Mocz może wyglądać na zielony, ponieważ niebieski barwnik miesza się z żółtymi barwnikami moczu. Barwnik na skórze pozostawia przejściowe niebieskie zabarwienie. Mimo tego uspokajającego wyjaśnienia pozostaje jedno zastrzeżenie: nowo występujące uogólnione niebieskie zabarwienie skóry, któremu towarzyszą trudności w oddychaniu lub zaburzenia świadomości, jest czymś innym niż widoczne zabarwienie powierzchni i wymaga pilnej oceny, a nie cierpliwego oczekiwania na ustąpienie defektu kosmetycznego. I ostatnia uwaga pojęciowa: nigdy nie należy wnioskować o tym, jaki barwnik zastosowano, wyłącznie na podstawie koloru. Niebieski wygląd nie pozwala zidentyfikować błękitu metylenowego, ponieważ inne środki również barwią tkanki na niebiesko.

Co warto zapamiętać

Myśl o trzech odrębnych kategoriach: barwieniu powierzchniowym wykorzystującym pobieranie barwnika przez nabłonek, doustnych preparatach diagnostycznych wstępnie barwiących jelito grube w ramach pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz zabarwionym płynie podśluzówkowym wyznaczającym płaszczyznę resekcji. Pytaj, do której kategorii należy dane twierdzenie, czy przytaczane dowody dotyczyły wykrywania, czy leczenia oraz jaki preparat i jakie stężenie faktycznie badano. Badania leżące u podstaw tych rozróżnień skatalogowano w bibliotece badań nad błękitem metylenowym.