Artykuł
Błękit metylenowy z tlenem hiperbarycznym: ocena twierdzeń o terapii skojarzonej
Na stronie kliniki oferuje się połączenie błękitu metylenowego z HBOT w celu poprawy energii, funkcji poznawczych lub regeneracji. Czasem dodaje się panel światła czerwonego, a pakiet określa jako połączenie błękitu metylenowego, światła czerwonego i tlenu hiperbarycznego. Strona powołuje się na mitochondria, dostarczanie tlenu i kilka publikacji. Cena dotyczy jednej sesji. Pytanie istotne dla czytelnika jest bardziej konkretne niż to, czy każdy element brzmi wiarygodnie. Chodzi o to, czy ktoś zbadał dokładnie takie połączenie i zmierzył dodatkowe korzyści w porównaniu z każdym elementem stosowanym osobno.
To pytanie jest tematem niniejszego przeglądu. Pakiet obejmuje do czterech interwencji, których parametry można zmieniać niezależnie: ciśnienie w komorze, dawkę tlenu, postać leku i czas jego podania oraz ekspozycję na światło. Dowody dotyczące jednego elementu nie są dowodami dotyczącymi całego pakietu, a najbardziej bezpośredni wynik badania połączenia wskazuje raczej na nasilone zabijanie drobnoustrojów w mechanizmie fotodynamicznym niż na ogólne wspomaganie mitochondriów.
Cztery interwencje pod jedną nazwą
Pierwszym pojęciem jest ciśnienie. Kliniczna tlenoterapia hiperbaryczna, zwykle nazywana HBOT, oznacza oddychanie tlenem o wysokim stężeniu przy ciśnieniu wyższym od ciśnienia otoczenia, zazwyczaj około 1.9 do 3.0 atmosfer absolutnych, z okresami oddychania tlenem trwającymi około 90 do 120 minut, wliczając przerwy na oddychanie powietrzem. W komorze jednoosobowej ciśnienie zwiększa się za pomocą tlenu; w komorze wieloosobowej — za pomocą powietrza, podczas gdy pacjent oddycha tlenem przez kaptur lub maskę. Ciśnienie i udział tlenu zmieniają się niezależnie, więc określenie łagodnej terapii hiperbarycznej bez podania obu wartości nie precyzuje żadnej z nich.
Drugim pojęciem jest dostarczanie tlenu. Przy 2 atmosferach i oddychaniu czystym tlenem ilość tlenu rozpuszczonego w osoczu znacznie przekracza normę, niezależnie od tlenu związanego z hemoglobiną. Ta rozpuszczona frakcja stanowi podstawę uznanych zastosowań, takich jak zator gazowy i zagrożone przeszczepy, wymienionych na liście wskazań Undersea and Hyperbaric Medical Society. Odpowiada też za działania toksyczne: urazy ciśnieniowe uszu i zatok, toksyczność płucną tlenu, przemijającą krótkowzroczność oraz napady drgawkowe przy wyższych ciśnieniach tlenu.
Trzecim pojęciem jest postać leku. W ciemności barwnik uczestniczy w cyklach reakcji redoks i działa jako alternatywny przenośnik elektronów: przyjmuje elektrony, tworząc leukobłękit metylenowy, a następnie przekazuje je dalej, powracając do pierwotnej postaci, jak wyjaśniono w artykule o tym, jak błękit metylenowy działa jako przekaźnik elektronów. Należą tu produkt, droga podania, dawka w mg na kg oraz czas podania względem sesji w komorze. Amerykańska dokumentacja preparatu do wstrzykiwań obejmuje nabytą methemoglobinemię przy dawce 1 mg na kg, zgodnie z informacją o przepisywaniu ProvayBlue, co nie stanowi zwalidowanej dawki dla planowych sesji terapii skojarzonej.
Czwartym pojęciem jest ekspozycja na światło, obecna tylko w niektórych ofertach. Światło czerwone o długości fali od 630 do 680 nm pokrywa się z pasmem absorpcji barwnika w pobliżu 664 nm i może uruchamiać reakcje fotouczulacza; bliska podczerwień o długości fali 810 nm słabo aktywuje barwnik bezpośrednio, jak omówiono w artykule o błękicie metylenowym i terapii światłem czerwonym. Długość fali, natężenie napromienienia, fluencja i odstęp między podaniem leku a ekspozycją na światło decydują o charakterze oddziaływania, zgodnie z przewodnikiem po długości fali, natężeniu napromienienia i geometrii. Światło czerwone bez tych wartości jest optycznym odpowiednikiem terapii hiperbarycznej bez podania ciśnienia.
Co faktycznie badano w publikacjach dotyczących połączenia
Żadne kontrolowane badanie na ludziach znalezione na potrzeby tego przeglądu nie wykazuje dodatkowych korzyści ogólnoustrojowych z połączenia błękitu metylenowego z rzeczywistą HBOT w porównaniu z oboma elementami stosowanymi osobno. Dostępne dane dzielą się na trzy grupy, a każda odpowiada na inne pytanie.
Najbardziej bezpośredni eksperyment dotyczący połączenia przeprowadzono in vitro. Bisland i współpracownicy poddali S. aureus i P. aeruginosa, w postaci planktonicznej i biofilmu, działaniu barwnika oraz czerwonego światła uzyskanego przez filtrację w zakresie od 600 do 800 nm, z zastosowaniem i bez zastosowania czystego tlenu pod ciśnieniem 2 atmosfer, jak opisano w tym badaniu tlenu w terapii fotodynamicznej. Dodanie tlenu pod ciśnieniem zwiększyło redukcję liczby drobnoustrojów o więcej niż jeden rząd wielkości przy 5 J na cm kwadratowy i o więcej niż dwa rzędy wielkości przy 10 J na cm kwadratowy. To rzeczywista dodatkowa korzyść z zastosowania tlenu w terapii fotodynamicznej w naczyniu laboratoryjnym, a nie dowód, że tlen pod ciśnieniem w połączeniu z barwnikiem poprawia funkcje poznawcze lub energię u ludzi.
Najbliższy temu eksperyment czynnikowy na zwierzętach wykorzystywał hiperoksję normobaryczną, a nie HBOT. Rodriguez i współpracownicy przydzielili szczury z trwającą 60 minut okluzją tętnicy do grup otrzymujących powietrze lub tlen, a w każdej z nich — nośnik lub barwnik w dawce 1 mg na kg, w tym badaniu powrotu sprawności po udarze. Połączenie poprawiało powrót sprawności bardziej niż każdy element osobno, choć objętość obszaru zawału była podobna jak przy samym barwniku. Ponieważ nie zwiększano ciśnienia, wynik ten potwierdza interakcję tlenu i barwnika, ale nie rozstrzyga, czy ciśnienie od 2 do 3 atmosfer daje cokolwiek ponad działanie samego tlenu.
Doniesienia dotyczące ludzi ograniczają się do opisów przypadków. 52-letni pacjent z ciężką nabytą methemoglobinemią otrzymał tlen oraz barwnik dożylnie w dawce 1 mg na kg, a następnie HBOT przy około 2.2 atmosfery przez 90 minut, co opisano w tym doniesieniu o przypadku ratunkowym. Sekwencyjne leczenie ratunkowe nie pozwala oddzielić naturalnego przebiegu od wpływu barwnika, tlenu i ciśnienia. Przeciwny przykład stanowi przypadek związany z dapsonem: zastosowanie 2.5 atmosfery przez 2 godziny dało niewielki efekt, po czym barwnik w dawce 1.5 mg na kg zadziałał szybko, jak opisano w tym przypadku leczenia sekwencyjnego. Przemawia to przeciw zastępowaniu barwnika przez HBOT, ale nie stanowi badania terapii równoczesnej. Często cytowane publikacje dotyczące myszy i światła o długości fali 810 nm badają barwnik ze światłem, bez jakiejkolwiek komory; są indeksowane jako PMID 35059872 i PMID 31372913, więc nie mogą potwierdzać zasadności protokołu z użyciem komory.
Dlaczego więcej tlenu i barwnik redoks nie oznaczają automatycznie synergii
Same cykle reakcji redoks barwnika zużywają tlen: dożylnie podany barwnik w stężeniu mikromolowym zwiększył zużycie tlenu w całym organizmie szczurów o około połowę, a zredukowany barwnik przekazywał elektrony bezpośrednio tlenowi, jak wykazano w tym badaniu metabolicznym. Jego wpływ na reaktywne formy tlenu zależy od substratu: w izolowanych mitochondriach serca ich wytwarzanie rosło przy substratach kompleksu I, a malało przy bursztynianie (badanie substratów). Bez światła pozostają dwie możliwe hipotezy: dodatkowy tlen wspiera ponowne utlenianie barwnika tam, gdzie transport jest zaburzony, albo zwiększa przepływ reakcji utleniania wynikający z cykli barwnika. Nie ma reguły mówiącej, że wraz ze wzrostem ciśnienia barwnik staje się silniejszym antyoksydantem.
Dodanie światła czerwonego zmienia mechanizm. Fotoaktywowany barwnik przekazuje energię lub elektrony tlenowi i wytwarza formy utleniające, w tym tlen singletowy, dlatego dodatkowy tlen nasilał zabijanie bakterii w badaniu laboratoryjnym. Ta sama chemia może uszkadzać niewłaściwy cel: oświetlany barwnik w izolowanych mitochondriach wątroby szczura powodował powstawanie utleniaczy, ubytek glutationu, rozprzęganie i zmniejszenie produkcji ATP, co wykazano w tym badaniu fototoksyczności mitochondrialnej. Wykazana synergia to cytotoksyczność fotodynamiczna, odpowiednia do zabijania drobnoustrojów, a nie do zwiększania energii zdrowych tkanek.
Bezpieczeństwo zależy od konkretnej procedury, a nie tylko od barwnika
Każdy element wymaga własnej oceny kwalifikacyjnej, a ich połączenie wprowadza punkty interakcji, których ogólna strona o bezpieczeństwie barwnika nie może objąć.
Kwalifikacja do komory zaczyna się od zagrożeń związanych z ciśnieniem i tlenem: nieleczonej odmy opłucnowej, obturacyjnej choroby płuc lub choroby płuc z pęcherzami rozedmowymi, niemożności wyrównania ciśnienia w uszach, napadów drgawkowych w wywiadzie, niedawnej operacji klatki piersiowej lub oka oraz wszczepionych urządzeń. Ochrona przeciwpożarowa wymaga rozwiązań systemowych. Pismo FDA dotyczące bezpiecznego stosowania urządzeń hiperbarycznych wymaga przestrzegania instrukcji producenta, uziemienia, szkolenia personelu, stałego nadzoru, konserwacji urządzeń, wykluczenia zabronionych przedmiotów elektrycznych i stosowania odpowiedniej odzieży zgodnie z NFPA 99 i ASME PVHO-1. Nigdy nie należy po prostu wnosić panelu świetlnego do komory o wysokiej zawartości tlenu; zgodność musi być udokumentowana w instrukcji komory i programie ochrony przeciwpożarowej.
Kwalifikacja do podania leku opiera się na dokumentacji barwnika. Niedobór G6PD jest wymienionym w niej przeciwwskazaniem; barwnik jest inhibitorem monoaminooksydazy, a dokumentacja zawiera ostrzeżenie w ramce o zespole serotoninowym przy stosowaniu z lekami serotoninergicznymi i niektórymi opioidami. Wszelkimi zmianami leków powinien kierować lekarz przepisujący leczenie, a ciąża oraz czynność nerek i wątroby wymagają oceny. Barwnik zakłóca też pulsoksymetrię, więc gdy dokładność ma znaczenie, saturację trzeba mierzyć inną metodą. Te rozróżnienia są istotne dla czytelników szukających informacji o niskich odczytach natlenienia w chorobach płuc lub stanach zmęczenia, takich jak ME/CFS.
Dopuszczenie komory przez FDA nie oznacza, że agencja oceniła połączenie błękitu metylenowego z HBOT ani jakikolwiek protokół dotyczący mitochondriów, funkcji poznawczych czy długowieczności. Komory są zazwyczaj urządzeniami klasy II dopuszczanymi w procedurze 510(k) do wskazań wymienionych w ich własnej dokumentacji. Przytoczone wyżej pismo FDA jest komunikatem dotyczącym bezpieczeństwa, a nie potwierdzeniem skuteczności.
Lista kontrolna dowodów dotyczących połączenia: autorski materiał do tego artykułu
Użyj tej listy do oceny publikacji lub strony kliniki. Wiarygodny protokół przedstawia każdy punkt na piśmie. Jeśli brakuje choć jednego punktu, twierdzenie jest niedostatecznie sprecyzowane, a nie obiecujące.
Elementy: model komory ze statusem dopuszczenia; komora jednoosobowa lub wieloosobowa; dokładne ciśnienie w atmosferach absolutnych; udział tlenu w mieszaninie wdychanej przez pacjenta; czas podawania tlenu wraz z przerwami na oddychanie powietrzem; całkowity czas w komorze; liczba i częstotliwość sesji. Produkt leczniczy i jego postać; droga podania; dawka w mg na kg; maksymalna dawka skumulowana; odstęp między podaniem dawki a sesją w komorze. Jeśli uwzględniono światło: długość fali; natężenie napromienienia; fluencja; czas ekspozycji; czas względem podania barwnika; oraz to, czy źródło znajduje się wewnątrz, czy na zewnątrz komory, wraz z udokumentowaną zgodnością z warunkami hiperbarycznymi.
Grupy porównawcze: w badaniu muszą być grupy otrzymujące połączenie oraz każdy element osobno, a najlepiej także grupa z interwencją pozorowaną lub standardową opieką, z randomizacją i z góry określonym głównym punktem końcowym. Seria pomiarów przed zastosowaniem całego pakietu i po nim nie pozwala przypisać korzyści połączeniu. W przypadku strony kliniki zapytaj, które z tych grup rzeczywiście uwzględniono w cytowanych publikacjach. Cytowanie badań samego barwnika oraz badań samej HBOT to łączenie na podstawie bibliografii, a nie dowód synergii.
Wyniki: nazwij punkt końcowy, metodę pomiaru i moment oceny. Skale funkcjonalne, objętość zmian, liczba drobnoustrojów i oceny objawów odnoszą się do różnych twierdzeń i wymagają różnych narzędzi. Zmiany wskaźników zastępczych podczas sesji, takie jak wyższy odczyt na monitorze podczas oddychania tlenem, nie potwierdzają trwałych korzyści.
Środki bezpieczeństwa: udokumentowana ocena kwalifikacyjna uwzględniająca choroby płuc, wyrównywanie ciśnienia w uszach, napady drgawkowe w wywiadzie, status G6PD, leki serotoninergiczne i opioidowe, ciążę oraz czynność nerek i wątroby; stały nadzór przeszkolonego personelu hiperbarycznego; procedury dotyczące urazów ciśnieniowych i toksyczności tlenu; plan awaryjnej dekompresji; zabezpieczenia przeciwpożarowe i lista zabronionych przedmiotów; rejestrowanie zdarzeń niepożądanych; oraz określony plan monitorowania natlenienia uwzględniający zakłócanie pulsoksymetrii przez barwnik.
Gdy strona nie potrafi dostarczyć tych informacji, zastosuj tę samą procedurę weryfikacji, której używa się, aby sprawdzić protokół znaleziony w internecie. Poproś o publikację, w której badano dokładnie ten pakiet, sprawdź, jakie grupy uwzględniono, i nie traktuj wiarygodnego mechanizmu jako zmierzonego wyniku. Połączenie, które brzmi spójnie, nadal może być niezbadane, a w tym przypadku jedyna zbadana interakcja nasila procesy chemiczne, których najmniej chcielibyśmy kierować przeciw zdrowym tkankom.