Błękit metylenowy w depresji i zaburzeniach lękowych: badania, ograniczenia i ryzyko interakcji

Błękit metylenowy podawano pacjentom psychiatrycznym już w latach 1890., od lat 1980. testowano go w kontrolowanych badaniach, a także badano w modelach zwierzęcych, w których uzyskiwano wyjątkowo wyraźne krzywe zależności dawka–odpowiedź. Czytelnik szukający informacji pod hasłem „błękit metylenowy depresja” trafia na wszystkie trzy rodzaje dowodów wymieszane ze sobą, bez oznaczeń pozwalających je odróżnić.

To rozróżnienie ma znaczenie. Całość kontrolowanych dowodów dotyczących nastroju u ludzi obejmuje dwa badania i jeden laboratoryjny eksperyment ekspozycyjny, a oba zarejestrowane badania zakończyły się ponad dekadę temu. Ten artykuł omawia wyniki każdego z nich. Nie zaleca błękitu metylenowego jako metody leczenia zaburzeń nastroju.

Dlaczego barwnik trafił do literatury dotyczącej nastroju

Błękit metylenowy był pierwszym w pełni syntetycznym związkiem stosowanym jako lek. Monoaminooksydaza A, w skrócie MAO-A, rozkłada serotoninę, a leki blokujące ten enzym są uznanymi lekami przeciwdepresyjnymi. Ramsay, Dunford i Gillman zmierzyli wpływ na oczyszczoną ludzką MAO-A i podali stałą hamowania wynoszącą około 27 nanomoli na litr, przy odwracalnym hamowaniu. MAO-B wymagała ponad pięćdziesięciokrotnie wyższego stężenia. Ta sama cząsteczka hamuje również syntazę tlenku azotu i cyklazę guanylanową, dlatego przegląd z 2017 roku autorstwa Delporta i współpracowników traktuje działanie przeciwdepresyjne jako wynik oddziaływania na wiele celów biologicznych, a nie na jeden receptor.

To wyjaśnia, dlaczego literatura dotycząca zwierząt jest jednocześnie obiecująca i nietypowa. U szczurów błękit metylenowy wywołuje zachowanie podobne do obserwowanego po lekach przeciwdepresyjnych w teście wymuszonego pływania tylko w określonym przedziale dawek: Eroglu i Caglayan stwierdzili efekty między 15 a 30 mg/kg i ich brak przy 60 mg/kg, z taką samą odwróconą krzywą U w przypadku zachowania wskazującego na działanie przeciwlękowe. Mikroiniekcja do grzbietowej części istoty szarej okołowodociągowej działała przy 30 nanomolach, ale nie poza tym zakresem. To hormeza, a krzywej o takim kształcie nie można ekstrapolować w kierunku wyższych dawek.

Badania z lat 1980. i dawka placebo, która mogła nim nie być

Naylor i współpracownicy przeprowadzili dwuletnie, podwójnie zaślepione badanie naprzemienne u 31 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, porównując 300 mg dziennie z 15 mg dziennie przy kontynuacji leczenia litem. Badanie ukończyło siedemnaście osób, a przy wyższej dawce nasilenie depresji było istotnie mniejsze.

Projekt badania zawiera problem, który warto zrozumieć, ponieważ pojawia się ponownie. Piętnaście miligramów dziennie wybrano jako dawkę w ramieniu „placebo”, zakładając, że jest nieaktywna. Autorzy następnie odnotowali „wątpliwości co do zaślepienia oraz niepewność, czy 15 mg błękitu metylenowego dziennie można uznać za placebo”. Błękit metylenowy barwi mocz na niebieskozielono, więc każdy pacjent w badaniu naprzemiennym przyjmował barwnik dający widoczny efekt w obu okresach. Jeśli niska dawka nie była obojętna, badanie porównywało dwie aktywne dawki.

Krótsze badanie porównywało 15 mg dziennie z rzeczywistym placebo w ciężkiej depresji przez trzy tygodnie, u 35 pacjentów, i wykazało istotnie większą poprawę po błękicie metylenowym. Trzy tygodnie i trzydziestu pięciu pacjentów to rzeczywisty sygnał, ale niewielki.

Badanie naprzemienne w chorobie afektywnej dwubiegunowej: najsilniejsze dowody z badań na ludziach

Najwięcej informacji dostarcza badanie z 2017 roku autorstwa Aldy i współpracowników, zarejestrowane jako NCT00214877. Uczestniczyło w nim trzydzieści siedem osób z chorobą afektywną dwubiegunową typu I lub II, wszystkie przyjmujące lamotryginę jako główny lek stabilizujący nastrój, większość z łagodnymi lub umiarkowanymi objawami resztkowymi. Było to podwójnie zaślepione badanie naprzemienne: 15 mg dziennie przez trzy miesiące i 195 mg dziennie przez trzy miesiące, w losowej kolejności. Autorzy jasno podają powód zastosowania niskiej dawki jako porównania: „Wybraliśmy taki projekt, ponieważ błękit metylenowy zmienia zabarwienie moczu, przez co nie mogliśmy zastosować tradycyjnego placebo”.

W analizie 27 pacjentów, którzy ukończyli badanie:

• Objawy depresji zmniejszyły się bardziej przy wyższej dawce, z wielkością efektu 0.71 w Skali Depresji Hamiltona (95% CI 0.15 do 1.25, P = 0.034) i 0.80 w Skali Depresji Montgomery’ego–Åsberg (95% CI 0.27 do 1.30, P = 0.020).
• Objawy lęku zmniejszyły się bardziej przy wyższej dawce, z wielkością efektu 0.79 w Skali Lęku Hamiltona (95% CI 0.22 do 1.33, P = 0.028). Za efekt odpowiadały pozycje dotyczące lęku psychicznego; lęk somatyczny osiągnął istotność statystyczną jedynie w analizie zgodnej z zamiarem leczenia.
• Objawy maniakalne pozostawały na niskim, stabilnym poziomie, bez przejścia w hipomanię lub manię.
• Funkcje poznawcze nie zmieniły się w żadnym z sześciu zadań, obejmujących uczenie się werbalne, funkcje wykonawcze i pamięć opartą na świadomym przypominaniu.

Dziesięć z 37 osób wycofało się z badania: jedna z powodu niebieskiego moczu, jedna z powodu nasilenia lęku i jedna po pogorszeniu stanu klinicznego. Działania niepożądane były przemijające i łagodne; obejmowały głównie pieczenie w drogach moczowych, biegunkę, nudności i ból głowy. Przez całe badanie od 20 do 27 uczestników przyjmowało lek przeciwdepresyjny lub przeciwpsychotyczny, a w badaniu nie odnotowano toksyczności serotoninowej.

Nie była to populacja z ciężką depresją. Wyniki wyjściowe wynosiły 12.7 w skali Montgomery’ego–Åsberg, której maksymalny wynik to 60, oraz 7.6 w 17-punktowej skali Hamiltona: były to objawy resztkowe u pacjentów w stanie stabilnym, a nie duże zaburzenie depresyjne. Niezależny przegląd systematyczny z 2021 roku dotyczący leczenia lęku w chorobie afektywnej dwubiegunowej w remisji zalicza to badanie do zaledwie dwóch badań farmakologicznych z pozytywnym wynikiem dotyczącym lęku spośród dziesięciu przeanalizowanych badań randomizowanych i wskazuje, że wysoki odsetek rezygnacji oraz zauważalne działania niepożądane mogły osłabić zaślepienie.

Jedyny kontrolowany eksperyment dotyczący lęku u ludzi

Pierwszy kontrolowany eksperyment dotyczący błękitu metylenowego i lęku u ludzi nie był badaniem leczenia, lecz eksperymentem dotyczącym konsolidacji pamięci. Telch i współpracownicy zrekrutowali dorosłych z wyraźnym lękiem klaustrofobicznym, z których każdy przeszedł sześć pięciominutowych prób ekspozycyjnych w zamkniętej komorze. Bezpośrednio potem — i dopiero potem — uczestnicy otrzymali 260 mg błękitu metylenowego lub placebo, w warunkach podwójnego zaślepienia. Powtórny test miesiąc później, w innej komorze, sprawdzał, czy lęk powrócił.

Wynik podzielił grupę. Uczestnicy, którzy zakończyli sesję ekspozycyjną z niewielkim lękiem, znacznie lepiej zachowali tę poprawę po błękicie metylenowym, natomiast ci, którzy pod koniec nadal byli przestraszeni, uzyskali gorsze wyniki niż po placebo. Lek wydaje się wzmacniać to, czego dana osoba się nauczyła, więc sesja utrwalająca lęk prowadziła do większego lęku. Pamięć kontekstowa poprawiła się niezależnie od tego, co potwierdza, że lek dotarł do mózgu. Ta sama dawka w tym samym protokole dawała przeciwne wyniki zależnie od jednej zmiennej, co omawia artykuł o tym, dlaczego jakość sesji ekspozycyjnej decyduje o tym wyniku.

Badanie dotyczące PTSD i niezależna ocena

Większym badaniem kontynuacyjnym było randomizowane badanie Zoellner i współpracowników dotyczące przewlekłego PTSD, zarejestrowane jako NCT01188694. Czterdziestu dwóch pacjentów przydzielono do pięciu codziennych sesji ekspozycji wyobrażeniowej, po których podawano 260 mg błękitu metylenowego, do tego samego schematu z placebo lub do listy oczekujących, którzy później otrzymali standardową terapię przedłużonej ekspozycji.

W głównym punkcie końcowym, czyli Skali Objawów PTSD ocenianej przez niezależnego oceniającego, błękit metylenowy nie różnił się od placebo. Opublikowane w rejestrze wyniki pokazują po leczeniu 17.10 punktu przy błękicie metylenowym wobec 14.67 przy placebo; w obu grupach nastąpiła poprawa względem około 32 punktów na początku. Różnica przemawiała na korzyść placebo.

Dwa wyniki drugorzędowe wskazywały przeciwny kierunek. W grupie błękitu metylenowego więcej pacjentów uznano za odpowiadających na leczenie, a liczba pacjentów wymagających leczenia, aby uzyskać jedną dodatkową odpowiedź, wynosiła 7.5. Jakość życia poprawiła się z wielkością efektu 0.58. Korzyść zależała od pojemności pamięci roboczej, a nie od zmian przekonań związanych z traumą.

Następnie przegląd systematyczny z 2023 roku dotyczący farmakologicznej modulacji pamięci w psychoterapii skoncentrowanej na traumie zaliczył błękit metylenowy do substancji, które nie wykazały istotnego wpływu na zmniejszenie objawów PTSD. Taka jest obecna niezależna ocena: działanie nie zostało obalone, ale nie zostało też potwierdzone, a dowody nie są wystarczająco mocne, by uzasadniać stosowanie poza protokołem badawczym.

Co różni badane populacje

Czytaj ostatnią kolumnę w odniesieniu do drugiej, a nie w odniesieniu do streszczenia badania.

Żadne z tych badań nie testowało błękitu metylenowego jako samodzielnego leczenia dużego zaburzenia depresyjnego, a ClinicalTrials.gov nie wymienia nowszego badania interwencyjnego w zaburzeniach depresyjnych lub lękowych niż dwa opisane powyżej, zarejestrowane w 2003 i 2009 roku. Każdy, kto przedstawia błękit metylenowy jako sprawdzony lek przeciwdepresyjny, opisuje hipotezę z wiarygodnym mechanizmem i jednym małym badaniem z pozytywnym wynikiem. W żadnym badaniu nie odnotowano przejścia w manię.

Ryzyko interakcji jest powodem do ostrożności

Błękit metylenowy hamuje MAO-A. To właśnie sprawia, że jest interesujący w kontekście nastroju, ale też niebezpieczny w połączeniu z innymi lekami serotoninergicznymi, w tym z większością leków przeciwdepresyjnych. Dodanie inhibitora MAO do inhibitora wychwytu zwrotnego zwiększa aktywność serotoninergiczną dwiema różnymi drogami, a takie połączenie może powodować toksyczność serotoninową, która bywa śmiertelna.

Preparat dożylny jest opatrzony ostrzeżeniem w ramce na ten temat. FDA ostrzegła przed tą interakcją w 2011 roku, a później zawęziła nacisk do podawania dożylnego i określonych leków przeciwdepresyjnych. Błękit metylenowy jest również składnikiem niektórych preparatów przeciwbólowych stosowanych w dolegliwościach dróg moczowych; w ten sposób doszło do co najmniej jednego przypadku po przyjęciu doustnym u pacjenta stosującego kilka leków serotoninergicznych. Przewodnik po interakcjach lekowych omawia ryzyko według klas leków i dróg podania.

Żadne z dwóch badań dotyczących nastroju nie podważa tych obaw, ale też ich nie rozstrzyga. Oba przeprowadzono u pacjentów w większości przyjmujących dodatkowe leki psychiatryczne i w żadnym nie odnotowano toksyczności serotoninowej. Jest to uspokajające w ramach małych, monitorowanych badań z kryteriami wykluczenia, ale nie stanowi marginesu bezpieczeństwa przy samodzielnym łączeniu leków. Toksyczność serotoninowa objawia się pobudzeniem lub splątaniem, gorączką lub obfitym poceniem, przyspieszonym tętnem, drżeniem, sztywnością mięśni i mimowolnymi szarpnięciami mięśni. Nie jest to stan, który należy oceniać w domu.

Co ma do tego klasa jakości produktu

Dwie butelki z taką samą etykietą mogą różnić się zawartością innych substancji. Zgodność z monografią USP to coś, co kupujący może sprawdzić, a produkt niezgodny z nią to prawdopodobnie materiał przeznaczony do zastosowań włókienniczych. Może on zawierać zanieczyszczenia organiczne, takie jak Azure B i Azure C, pozostałości rozpuszczalników oraz metale ciężkie na poziomach ograniczanych przez specyfikację farmaceutyczną.

Większość sprzedawców używających sformułowania „przebadany przez niezależną stronę trzecią” bada wyłącznie metale ciężkie, a następnie przedstawia ten pojedynczy panel badań tak, jakby spełniał pełną specyfikację. Blupreme bada wszystkie parametry ujęte w specyfikacji USP: tożsamość, czystość, zanieczyszczenia organiczne, pozostałości rozpuszczalników, zanieczyszczenia pierwiastkowe, pozostałość po prażeniu, limity mikrobiologiczne i endotoksyny bakteryjne, a także publikuje certyfikat analizy dla każdej partii. Prawidłowe odczytanie certyfikatu oznacza sprawdzenie numeru partii, laboratorium, metod i limitów, zamiast szukania samego oznaczenia pozytywnego wyniku.

Uczciwe podsumowanie

Badanie w chorobie afektywnej dwubiegunowej dostarcza najsilniejszych dowodów z badań na ludziach i wskazuje na umiarkowany efekt leczenia uzupełniającego w odniesieniu do objawów resztkowych w ustabilizowanej populacji z łagodnymi objawami. Badanie ciężkiej depresji trwało trzy tygodnie i obejmowało trzydziestu pięciu pacjentów. Eksperyment dotyczący klaustrofobii pokazuje rzeczywisty wpływ na konsolidację pamięci, który może działać w obu kierunkach. Badanie dotyczące PTSD nie potwierdziło wcześniejszego efektu w głównym punkcie końcowym. Od tego czasu nie przeprowadzono kolejnych badań.

Tak wygląda obiecujący mechanizm, zanim stanie się metodą leczenia. Tak też wygląda sytuacja, gdy związek sprzedaje się na podstawie jego mechanizmu, a nie wyników badań. Jeśli przyjmujesz przepisany lek przeciwdepresyjny, inhibitor MAO, opioid lub jakikolwiek inny lek serotoninergiczny, ta lista powinna pojawić się na początku rozmowy, przed jakimkolwiek pytaniem o dawkę. Pełna biblioteka badań zawiera wykaz badań klinicznych i eksperymentalnych stojących za tymi twierdzeniami. Zacznij od przeglądu działań niepożądanych i przeciwwskazań oraz omówienia tego, co potwierdzają badania na ludziach, a jeśli masz takie rozpoznanie, przeczytaj dowody dotyczące konkretnie choroby afektywnej dwubiegunowej. Nie odstawiaj przepisanego leku, aby zrobić miejsce dla eksperymentalnego.