Methyleenblauw bij gastro-intestinale endoscopie en chromo-endoscopie

Twee blauwe vloeistoffen hebben één molecuul gemeen en verder vrijwel niets. In een endoscopiekamer spuit een arts verdund methyleenblauw op het slijmvlies van de dikke darm om vlakke laesies beter zichtbaar te maken. Thuis druppelt iemand blauwe druppels uit een consumentenflesje in water als onderdeel van een wellnessroutine. Die twee verwarren is een denkfout, niet alleen een doseringsfout: het ene is een diagnostische visualisatieprocedure met klinische preparaten, het andere een consumentenproduct. Dit artikel legt de endoscopische toepassing uit, waarbij de kleurstof een hulpmiddel is om iets te zien, niet een behandeling voor wat wordt gezien. Voor een breder overzicht van gevestigde en experimentele medische toepassingen, zie het overzicht van methyleenblauw in de geneeskunde.

Oppervlaktekleuring: een vitale kleurstof, geen markeerstift

Visualisatie met kleurstof tijdens een endoscopie heet chromo-endoscopie. Methyleenblauw zorgt voor wat pathologen vitale of absorptieve kleuring noemen: levende, absorberende epitheelcellen nemen de kleurstof op in hun cytoplasma. Daardoor kleurt gezond slijmvlies relatief gelijkmatig, terwijl dysplastische, ontstoken of kwaadaardige gebieden minder kleurstof opnemen of vlekkerig kleuren. Het contrast maakt de structuur van het slijmvlies zichtbaar die met alleen wit licht onopgemerkt kan blijven, vooral bij vlakke laesies.

Dit mechanisme verschilt van dat van indigokarmijn, de andere klassieke kleurstof voor chromo-endoscopie. Indigokarmijn wordt nauwelijks opgenomen; het hoopt zich op in putjes en groeven en accentueert het oppervlaktereliëf. Dat is contrastkleuring in plaats van vitale kleuring. Overzichtsartikelen brengen beide kleurstoffen vaak samen onder chromo-endoscopie met kleurstof. Een gerapporteerd voordeel van chromo-endoscopie in het algemeen is dus niet automatisch een voordeel van methyleenblauw in het bijzonder.

Het praktische protocol is bewerkelijk. Bij pancolonische chromo-endoscopie met methyleenblauw spuit de endoscopist via een katheter per darmsegment een kleurstofoplossing van ongeveer 0.1%, wacht ongeveer een minuut op opname en zuigt het overschot weg voordat de inspectie begint. Concentraties tot ongeveer 0.5% komen voor in gerichte protocollen of protocollen met vergroting, maar 0.1% is de gebruikelijke concentratie voor de hele dikke darm. De procedure vereist bovendien een uitstekende darmreiniging en extra handelingstijd. Die nadelen vormden de aanleiding voor een formulering die de dikke darm kleurt voordat de procedure begint.

De tablet die van binnenuit kleurt

Lumeblue, ook methyleenblauw MMX genoemd, is een orale tabletformulering met verlengde afgifte die in de EU is toegelaten als diagnostisch middel om colorectale laesies beter zichtbaar te maken tijdens een screenings- of surveillancecoloscopie. De handelsvergunning uit augustus 2020 wordt beschreven in het geneesmiddelenoverzicht van het EMA. De dosis bestaat uit acht tabletten van 25 mg, in totaal 200 mg, die op de avond vóór de coloscopie heel worden doorgeslikt tijdens of na darmvoorbereiding op basis van PEG, verdeeld volgens een 3-3-2-schema.

De MMX-matrix vormt de kern van het ontwerp. De coating is bestand tegen maagzuur en valt uiteen rond pH 7 nabij het terminale ileum. Vervolgens komt de kleurstof langzaam vrij, waardoor het dikkedarmslijmvlies langdurig en vrij gelijkmatig wordt blootgesteld. Wanneer de coloscopie begint, is de dikke darm al gekleurd. Daarmee is Lumeblue een gereguleerd diagnostisch geneesmiddel met een vaste dosis en een vastgelegde indicatie. Dat is een ander concept dan zowel de oplossing die de endoscopist opspuit als een wellnessproduct uit de winkel. De drie preparaten dienen verschillende doelen en zijn niet onderling uitwisselbaar; consumentenoplossingen worden afzonderlijk besproken in de gids over supplementen en etikettering.

Wat detectiestudies in de dikke darm hebben gevonden

Het sterkste colorectale bewijs dat specifiek betrekking heeft op methyleenblauw komt uit de fase III-studie met MB-MMX, gerapporteerd door Repici en collega's (PubMed 30742834): 1,205 patiënten die screening of surveillance ondergingen, werden gerandomiseerd naar 200 mg MB-MMX of placebo. Histologisch bevestigde adenomen of carcinomen werden gevonden bij 56.29% versus 47.81%, een absoluut verschil van ongeveer 8.5 procentpunten. De duidelijkste winst betrof niet-polypoïde en zeer kleine laesies; voor grotere of polypoïde laesies was er geen significant voordeel.

Eerder bewijs voor opgespoten kleurstof komt grotendeels uit surveillance bij inflammatoire darmziekten, niet uit screening bij mensen met een gemiddeld risico. Kiesslich en collega's randomiseerden 165 patiënten met langdurig bestaande colitis ulcerosa naar conventionele coloscopie of chromo-endoscopie met 0.1% methyleenblauw en vonden 32 versus 10 intra-epitheliale neoplasieën (PubMed 12671882). Ook bij IBD-colitis leverden gerichte biopten na het opspuiten van kleurstof in de studie van Marion en collega's meer op dan willekeurige biopten (PubMed 18844620). Dit zijn resultaten uit colitissurveillance en ze horen in die context thuis, naast de specifieke bespreking van methyleenblauw en inflammatoire darmziekten.

Bredere meta-analyses wijzen op een voordeel van chromo-endoscopie met kleurstof voor de detectie, maar onderzoeken voornamelijk indigokarmijn: de Cochrane-review uit 2016 vond een hogere kans om ten minste één neoplastische laesie te vinden (PubMed 27056645), en de meta-analyse van Antonelli uit 2022 van tien gerandomiseerde studies rapporteerde een relatieve toename in adenoomdetectie van ongeveer 20% (PubMed 35588768). Nuttig voor het concept, maar geen bewijs dat specifiek geldt voor methyleenblauw.

Detectie is geen behandeling

Elk resultaat hierboven gaat over het vinden van laesies, niet over het behandelen van kanker. Lumeblue is toegelaten als diagnostisch middel, en de registratiestudie mat detectiepercentages, niet tumorrespons, recidief of overleving. De formulering van het EMA zelf is voorwaardelijk: betere detectie kan tot een lager kankerrisico leiden als de gevonden laesies worden verwijderd. Een detectieverschil van 8.5 procentpunten kan niet worden herformuleerd als een vermindering van kanker of sterfte met 8.5%. Lezers die behandelclaims beoordelen, moeten dit onderscheid scherp houden, zoals de gids over laboratoriumonderzoek versus bewijs bij patiënten voor methyleenblauw en kanker uitlegt.

Het bewijs voor het bovenste maag-darmkanaal is zwakker

Bij een Barrett-slokdarm kleurt methyleenblauw intestinale metaplasie blauw. Dat bracht het idee op om gericht biopten uit gekleurde gebieden te nemen in plaats van blind biopten uit vier kwadranten. Vroege resultaten uit afzonderlijke centra leken veelbelovend, maar grotere en beter gecontroleerde studies bevestigden geen voordeel voor dysplasiedetectie. Een meta-analyse uit 2009 van negen studies vond ten opzichte van systematische biopsie geen statistisch significante extra opbrengst voor intestinale metaplasie, dysplasie, hooggradige dysplasie of vroege kanker (PubMed 19215918).

De richtlijnen ontwikkelden zich verder. De huidige richtlijnen van ACG, ESGE en ASGE voor surveillance bij een Barrett-slokdarm bevelen chromo-endoscopie aan in de vorm van azijnzuur of elektronische virtuele chromo-endoscopie, altijd naast het gestructureerde Seattle-biopsieprotocol. Ze bevelen niet het opspuiten van methyleenblauw aan als vervanging voor willekeurige biopten. Dat richtlijnen chromo-endoscopie aanbevelen, betekent dus niet dat ze chromo-endoscopie met methyleenblauw aanbevelen.

Het blauwe kussen onder de laesie

Een blauwe laag die zichtbaar is tijdens endoscopische mucosaresectie of submucosale dissectie is weer een derde concept. Hierbij wordt de laesie opgetild door fysiologisch zout of een andere vloeistof eronder te injecteren, zodat deze loskomt van de spierwand. Er worden enkele druppels blauwe kleurstof toegevoegd zodat de uitvoerder het vloeistofkussen, het dissectievlak en de diepe resectierand kan zien. De kleur markeert waar de injectievloeistof terechtgekomen is. Ze zegt niets over metaplasie of dysplasie, en het doel is mechanische veiligheid tijdens de resectie. Dit onderwerp wordt samen met andere operatieve toepassingen behandeld in de gids over chirurgie en diagnostische procedures.

Een relevante veiligheidskanttekening: licht plus kleurstof

Methyleenblauw is een fotosensibilisator, en twee studies gaven endoscopisten aanleiding tot terughoudendheid. Olliver en collega's toonden met comet-assays aan dat 0.5% methyleenblauw in combinatie met witlichtendoscopie de DNA-schade in Barrett-slijmvlies verhoogde, terwijl kleurstof zonder licht dat niet deed (PubMed 12907012). Davies en collega's reproduceerden het patroon in de dikke darm: 0.1% methyleenblauw plus wit licht beschadigde het DNA van colonocyten in vitro en in vivo, terwijl indigokarmijn dat niet deed (PubMed 17172595).

De juiste interpretatie is beperkt: aangetoonde acute DNA-schade, geen aangetoonde kanker. Geen enkele studie liet zien dat chromo-endoscopie met methyleenblauw kanker veroorzaakte bij patiënten. Maar in combinatie met het zwakke bewijs voor voordeel bij een Barrett-slokdarm maakte een vermijdbaar genotoxisch signaal de kleurstof daar onaantrekkelijk. Dat is een van de redenen waarom richtlijnen andere technieken verkiezen. Algemene informatie over het omgaan met de stof en over bijwerkingen staat in het naslagwerk over veiligheid en bijwerkingen.

Na de procedure: een blauwe kleur is te verwachten

Methyleenblauw is een sterke kleurstof. Tijdelijk blauwe of groene urine en ontlasting na de procedure zijn te verwachten effecten van de kleurstof, geen complicaties; urine kan groen lijken doordat de blauwe kleurstof zich mengt met gele urinepigmenten. Kleurstof op de huid laat tijdelijke blauwe vlekken achter. Ondanks die geruststelling blijft één waarschuwing gelden: een nieuwe, over het lichaam verspreide blauwe huidverkleuring met ademhalingsproblemen of een veranderd bewustzijn is iets anders dan zichtbare oppervlaktekleuring en vereist dringende beoordeling, niet afwachten tot de kleur verdwijnt. En nog een laatste waarschuwing voor de interpretatie: leid nooit alleen uit de kleur af welke kleurstof is gebruikt. Een blauwe kleur identificeert methyleenblauw niet, want ook andere middelen kleuren weefsel blauw.

Wat u moet onthouden

Denk in drie afzonderlijke categorieën: oppervlaktekleuring die gebruikmaakt van opname door epitheelcellen, orale diagnostische formuleringen die onder een handelsvergunning de dikke darm vooraf kleuren, en gekleurde submucosale vloeistof die een resectievlak markeert. Vraag bij welke categorie een claim hoort, of het bewijs detectie of behandeling onderzocht, en welk preparaat en welke concentratie daadwerkelijk zijn getest. De studies achter deze verschillen zijn opgenomen in de onderzoeksbibliotheek over methyleenblauw.