Methyleenblauw bij depressie en angst: bewijs uit klinisch onderzoek

Methyleenblauw wordt sinds de jaren 1890 aan psychiatrische patiënten toegediend, sinds de jaren 1980 in gecontroleerde onderzoeken getest en bestudeerd in diermodellen die ongewoon duidelijke dosis-responscurven opleveren. Wie zoekt op "methyleenblauw depressie" vindt alle drie de soorten bewijs door elkaar, zonder aanduidingen die ze van elkaar onderscheiden.

Dat onderscheid is belangrijk. Al het gecontroleerde bewijs bij mensen over stemming bestaat uit twee onderzoeken en één laboratoriumexperiment met exposure, en beide geregistreerde onderzoeken zijn meer dan tien jaar geleden afgerond. Dit artikel bespreekt wat elk onderzoek aantoonde. Het beveelt methyleenblauw niet aan als behandeling voor een stemmingsstoornis.

Waarom een kleurstof in de literatuur over stemming terechtkwam

Methyleenblauw was de eerste volledig synthetische verbinding die als geneesmiddel werd gebruikt. Monoamineoxidase A, afgekort MAO-A, breekt serotonine af, en geneesmiddelen die dit enzym blokkeren zijn gevestigde antidepressiva. Ramsay, Dunford en Gillman maten het effect op gezuiverd menselijk MAO-A en rapporteerden een remmingsconstante van ongeveer 27 nanomolair, met reversibele remming. Voor MAO-B was een meer dan vijftig keer zo hoge concentratie nodig. Hetzelfde molecuul remt ook stikstofmonoxidesynthase en guanylaatcyclase. Daarom beschouwt het overzichtsartikel uit 2017 van Delport en collega's de antidepressieve werking als gericht op meerdere aangrijpingspunten, en niet als het resultaat van één receptor.

Dat verklaart waarom de dierliteratuur zowel veelbelovend als opmerkelijk is. Bij ratten veroorzaakt methyleenblauw alleen binnen een bepaald dosisbereik antidepressivumachtig gedrag in de gedwongen zwemtest: Eroglu en Caglayan vonden effecten tussen 15 en 30 mg/kg en geen effect bij 60 mg/kg, met dezelfde omgekeerde U-curve voor angstverminderend gedrag. Micro-injectie in de dorsale periaqueductale grijze stof werkte bij 30 nanomol en niet buiten dat bereik. Dit is hormese, en een curve met die vorm kan niet naar hogere doses worden geëxtrapoleerd.

De onderzoeken uit de jaren 1980 en de placebodosis die mogelijk geen placebo was

Naylor en collega's voerden een twee jaar durend dubbelblind crossoveronderzoek uit bij 31 patiënten met een bipolaire stoornis. Ze vergeleken 300 mg per dag met 15 mg per dag, terwijl de behandeling met lithium werd voortgezet. Zeventien patiënten voltooiden het onderzoek, en bij de hogere dosis was de depressie significant minder ernstig.

De onderzoeksopzet bevat een probleem dat aandacht verdient, omdat het vaker voorkomt. Vijftien milligram per dag werd gekozen als de "placebo"-arm, in de veronderstelling dat die dosis niet werkzaam was. De auteurs noteerden vervolgens hun "twijfels over de blindering, en onzekerheid over de vraag of 15 mg methyleenblauw per dag al dan niet als placebo kon worden beschouwd." Methyleenblauw kleurt urine blauwgroen, dus elke patiënt in het crossoveronderzoek nam in beide perioden een kleurstof met een zichtbaar effect. Als de lage dosis niet inert was, vergeleek het onderzoek twee werkzame doses.

Een korter onderzoek vergeleek gedurende drie weken 15 mg per dag met een echt placebo bij een ernstige depressieve aandoening, bij 35 patiënten, en vond een significant grotere verbetering met methyleenblauw. Drie weken en vijfendertig patiënten leveren een echt signaal op, maar wel een klein signaal.

Het crossoveronderzoek bij bipolaire stoornis: het sterkste bewijs bij mensen

Het meest informatieve onderzoek is de studie uit 2017 van Alda en collega's, geregistreerd als NCT00214877. Er namen zevenendertig mensen met een bipolaire I- of II-stoornis deel, die allemaal lamotrigine als hun belangrijkste stemmingsstabilisator gebruikten. De meesten hadden lichte of matige restsymptomen. Het was een dubbelblind crossoveronderzoek: drie maanden 15 mg per dag tegenover drie maanden 195 mg per dag, in willekeurige volgorde. De auteurs geven duidelijk aan waarom ze voor een lage dosis als vergelijking kozen: "We kozen deze opzet omdat methyleenblauw de urine verkleurt en we dus geen traditioneel placebo konden gebruiken."

In de analyse van de 27 patiënten die het onderzoek voltooiden:

Depressie verbeterde sterker bij de hogere dosis, met een effectgrootte van 0.71 op de Hamilton Depression Rating Scale (95% BI 0.15 tot 1.25, P = 0.034) en 0.80 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (95% BI 0.27 tot 1.30, P = 0.020).
Angst verbeterde sterker bij de hogere dosis, met een effectgrootte van 0.79 op de Hamilton Anxiety Rating Scale (95% BI 0.22 tot 1.33, P = 0.028). De items voor psychische angst droegen het effect; lichamelijke angst bereikte alleen in de intention-to-treatanalyse statistische significantie.
Manische symptomen bleven gering en stabiel, zonder omslag naar hypomanie of manie.
De cognitie veranderde op geen van de zes taken, waaronder verbaal leren, executieve functies en het herinneringsgeheugen.

Tien van de 37 deelnemers vielen uit: één vanwege blauwe urine, één omdat de angst toenam en één na klinische verslechtering. Bijwerkingen waren tijdelijk en mild, vooral een branderig gevoel in de urinewegen, diarree, misselijkheid en hoofdpijn. Tussen de 20 en 27 deelnemers gebruikten gedurende het hele onderzoek een antidepressivum of een antipsychoticum, en het onderzoek meldde geen serotonerge toxiciteit.

De onderzochte groep was niet ernstig depressief. De beginscores waren 12.7 op de Montgomery-Asberg-schaal, die tot 60 loopt, en 7.6 op de Hamilton-schaal met 17 items: restsymptomen bij gestabiliseerde patiënten, geen depressieve stoornis. Een onafhankelijke systematische review uit 2021 over angstbehandeling bij bipolaire stoornis in remissie beschouwt dit onderzoek als een van slechts twee farmacologische studies met een positief resultaat voor angst, van de tien onderzochte gerandomiseerde studies. De review merkt ook op dat de hoge uitval en merkbare bijwerkingen de blindering mogelijk hebben aangetast.

Het enige gecontroleerde experiment bij mensen naar angst

Het eerste gecontroleerde experiment bij mensen naar methyleenblauw en angst was geen behandelonderzoek, maar een experiment naar geheugenconsolidatie. Telch en collega's wierven volwassenen met uitgesproken claustrofobische angst. Iedere deelnemer doorliep zes exposureproeven van vijf minuten in een afgesloten kamer. Direct daarna, en uitsluitend daarna, kregen ze dubbelblind 260 mg methyleenblauw of een placebo. Een nieuwe test een maand later in een andere kamer mat of de angst terugkeerde.

De uitkomst verdeelde de groep. Deelnemers die hun exposuresessie met weinig angst afsloten, behielden die verbetering aanzienlijk beter met methyleenblauw. Deelnemers die aan het einde nog bang waren, deden het juist slechter dan met placebo. Het middel lijkt het geleerde te versterken, ongeacht wat er is geleerd. Een sessie waarin angst werd geconsolideerd, leidde dus tot meer angst. Het contextuele geheugen verbeterde in beide gevallen, wat bevestigt dat het middel de hersenen bereikte. Dezelfde dosis binnen hetzelfde protocol leverde tegengestelde uitkomsten op, afhankelijk van één variabele. Dat is het onderwerp van waarom de kwaliteit van een exposuresessie deze uitkomst bepaalt.

Het PTSS-onderzoek en een onafhankelijk oordeel

Het grotere vervolgonderzoek was het gerandomiseerde onderzoek van Zoellner en collega's bij chronische PTSS, geregistreerd als NCT01188694. Tweeënveertig patiënten kregen vijf dagelijkse sessies met imaginaire exposure, gevolgd door 260 mg methyleenblauw, hetzelfde schema gevolgd door placebo, of een plaats op een wachtlijst waarna ze later standaard langdurige exposuretherapie kregen.

Op de primaire uitkomstmaat, de door een onafhankelijke beoordelaar gescoorde PTSD Symptom Scale, verschilde methyleenblauw niet van placebo. De gepubliceerde resultaten in het onderzoeksregister tonen scores na behandeling van 17.10 met methyleenblauw tegenover 14.67 met placebo. Beide waren verbeterd ten opzichte van ongeveer 32 bij aanvang. Het verschil viel uit in het voordeel van placebo.

Twee secundaire bevindingen wezen de andere kant op. Bij meer patiënten die methyleenblauw kregen, werd een behandelrespons vastgesteld, met een number needed to treat van 7.5, en de kwaliteit van leven verbeterde met een effectgrootte van 0.58. Het voordeel hing samen met de werkgeheugencapaciteit, en niet met veranderingen in traumagerelateerde overtuigingen.

Een systematische review uit 2023 over farmacologische geheugenmodulatie bij traumagerichte psychotherapie schaarde methyleenblauw vervolgens onder de middelen die geen significant effect op de vermindering van PTSS-symptomen lieten zien. Dat is het huidige onafhankelijke oordeel: niet weerlegd, niet bewezen en onvoldoende onderbouwd voor gebruik buiten een onderzoeksprotocol.

Wat de onderzochte groepen van elkaar onderscheidt

Lees de laatste kolom in samenhang met de tweede, niet met de samenvatting van het onderzoek.

Vraag	Wie werd onderzocht	Dosis en medicatiecontext	Wat veranderde
Helpt een aanvullende behandeling bij restsymptomen van een bipolaire stoornis?	37 volwassenen met een bipolaire I- of II-stoornis, meestal met lichte symptomen	195 mg/day tegenover 15 mg/day, elk drie maanden, crossover, lamotrigine voortgezet	Depressie- en angstscores verbeterden bij de hogere dosis; manie en cognitie onveranderd
Helpt een lage dosis bij ernstige depressie?	35 patiënten met een ernstige depressieve aandoening	15 mg/day tegenover placebo, drie weken	Grotere verbetering dan met placebo in een klein, kort onderzoek met één vergelijkingsgroep
Versterkt het de uitdoving van angst bij mensen met angstklachten?	42 volwassenen met claustrofobische angst in een laboratoriumprotocol met exposure	260 mg als eenmalige dosis na zes korte exposureproeven	Het verminderde angstniveau bleef na een maand beter behouden na een sessie met weinig angst, maar slechter na een sessie met veel angst
Verbetert het de behandeling van PTSS?	42 patiënten met chronische PTSS die imaginaire exposure kregen	260 mg na elk van vijf dagelijkse sessies	Geen verschil op de primaire ernstmaat; meer patiënten met een behandelrespons

Geen van deze onderzoeken testte methyleenblauw als op zichzelf staande behandeling voor een depressieve stoornis. ClinicalTrials.gov vermeldt ook geen nieuwer interventieonderzoek bij een depressieve stoornis of angststoornis dan de twee hierboven, die in 2003 en 2009 werden geregistreerd. Wie methyleenblauw een bewezen antidepressivum noemt, beschrijft een hypothese met een plausibel mechanisme en één klein positief onderzoek als onderbouwing. Geen enkel onderzoek heeft een omslag naar manie gemeld.

Het interactierisico is de reden om voorzichtig te zijn

Methyleenblauw remt MAO-A. Dat maakt het interessant voor stemming, maar ook gevaarlijk in combinatie met andere serotonerge geneesmiddelen, waaronder de meeste antidepressiva. Toevoeging van een MAO-remmer aan een heropnameremmer verhoogt de serotonerge activiteit via twee verschillende routes. Die combinatie kan serotonerge toxiciteit veroorzaken, die soms dodelijk is.

Het intraveneuze product heeft hierover een waarschuwing in een kader. De FDA waarschuwde in 2011 voor deze interactie en legde later de nadruk specifieker op intraveneuze toediening en bepaalde antidepressiva. Methyleenblauw is ook een bestanddeel van sommige producten tegen pijn in de urinewegen. Zo ontstond ten minste één geval na orale inname bij een patiënt die meerdere serotonerge geneesmiddelen gebruikte. De gids over geneesmiddelinteracties bespreekt het risico per geneesmiddelklasse en toedieningsroute.

Geen van beide onderzoeken naar stemming spreekt deze zorg tegen, maar geen van beide neemt die weg. Beide werden uitgevoerd bij patiënten die meestal ook andere psychiatrische medicatie gebruikten, en geen van beide meldde serotonerge toxiciteit. Dat is geruststellend binnen kleine, gecontroleerde onderzoeken met uitsluitingscriteria, maar biedt geen veiligheidsmarge voor het op eigen initiatief combineren van middelen. Serotonerge toxiciteit uit zich in agitatie of verwardheid, koorts of hevig zweten, een snelle hartslag, tremor, spierstijfheid en onwillekeurige spierschokken. Het is geen aandoening om thuis te beoordelen.

Wat de kwaliteitsklasse van het product hiermee te maken heeft

Twee flesjes met hetzelfde etiket kunnen verschillen in welke andere stoffen ze bevatten. Een koper kan controleren of een product aan de USP-monografie voldoet. Een product dat daar niet aan voldoet, is waarschijnlijk materiaal van textielkwaliteit. Dat kan organische onzuiverheden zoals Azure B en Azure C, achtergebleven oplosmiddelen en zware metalen bevatten in hoeveelheden die door een farmaceutische specificatie worden begrensd.

De meeste verkopers die de term "door derden getest" gebruiken, testen alleen op zware metalen en verder niets. Vervolgens presenteren ze dat ene testpakket alsof het aan de volledige specificatie voldoet. Blupreme test de volledige USP-specificatie: identiteit, zuiverheid, organische onzuiverheden, achtergebleven oplosmiddelen, elementaire onzuiverheden, gloeirest, microbiële limieten en bacteriële endotoxinen, en publiceert het analysecertificaat per partij. Zo'n certificaat correct lezen betekent dat je het partijnummer, het laboratorium, de methoden en de limieten controleert, in plaats van alleen naar een goedkeuring te zoeken.

De eerlijke conclusie

Het onderzoek bij bipolaire stoornis levert het sterkste bewijs bij mensen. Het toont een matig aanvullend effect op restsymptomen in een gestabiliseerde groep met lichte symptomen. Het onderzoek bij ernstige depressie duurde drie weken en omvatte vijfendertig patiënten. Het claustrofobie-experiment laat een echt effect op geheugenconsolidatie zien dat beide kanten op kan werken. Het PTSS-onderzoek bevestigde het effect niet op de primaire uitkomstmaat. Sindsdien is niets meer getest.

Zo ziet een veelbelovend mechanisme eruit voordat het een behandeling wordt. Zo ziet het er ook uit wanneer een stof wordt verkocht op basis van haar mechanisme in plaats van haar resultaten. Als je een voorgeschreven antidepressivum, een MAO-remmer, een opioïde of een ander serotonerg geneesmiddel gebruikt, hoort die lijst aan het begin van het gesprek, vóór elke vraag over de dosis. De volledige onderzoeksbibliotheek geeft een overzicht van de klinische en experimentele onderzoeken achter deze claims. Begin met het overzicht van bijwerkingen en contra-indicaties en het overzicht van wat onderzoek bij mensen ondersteunt, en lees het bewijs specifiek bij bipolaire stoornis als dat je diagnose is. Stop niet met een voorgeschreven geneesmiddel om ruimte te maken voor een experimenteel middel.