Metilena biru untuk kemurungan dan kebimbangan: kajian klinikal, batasan dan risiko interaksi

Metilena biru telah diberikan kepada pesakit psikiatri sejak tahun 1890-an, diuji dalam kajian terkawal sejak tahun 1980-an, dan dikaji dalam model haiwan yang menghasilkan lengkung dos-respons yang luar biasa jelas. Pembaca yang mencari "metilena biru kemurungan" akan menemui ketiga-tiga jenis bukti ini bercampur, tanpa label yang membezakannya.

Pembezaan itu penting. Keseluruhan bukti manusia terkawal berkaitan mood terdiri daripada dua kajian klinikal dan satu eksperimen pendedahan makmal, dan kedua-dua kajian berdaftar telah tamat lebih sedekad lalu. Artikel ini membincangkan dapatan setiap kajian. Artikel ini tidak mengesyorkan metilena biru sebagai rawatan untuk gangguan mood.

Mengapa bahan pewarna muncul dalam literatur mood

Metilena biru ialah sebatian sintetik sepenuhnya yang pertama digunakan sebagai ubat. Monoamina oksidase A, disingkatkan sebagai MAO-A, menguraikan serotonin, dan ubat yang menyekatnya merupakan antidepresan yang telah mantap penggunaannya. Ramsay, Dunford dan Gillman mengukur kesannya pada MAO-A manusia yang ditulenkan dan melaporkan pemalar perencatan sekitar 27 nanomolar, dengan perencatan boleh balik. MAO-B memerlukan kepekatan lebih daripada lima puluh kali ganda. Molekul yang sama juga merencat sintase nitrik oksida dan guanilat siklase. Oleh itu, ulasan tahun 2017 oleh Delport dan rakan-rakan menganggap tindakan antidepresannya melibatkan pelbagai sasaran, bukannya hasil daripada satu reseptor.

Hal itu menjelaskan mengapa literatur haiwan menjanjikan tetapi juga luar biasa. Pada tikus, metilena biru menghasilkan tingkah laku seakan-akan kesan antidepresan dalam ujian renang paksa hanya dalam julat dos tertentu: Eroglu dan Caglayan menemui kesan antara 15 dan 30 mg/kg, tetapi tiada kesan pada 60 mg/kg, dengan corak U terbalik yang sama bagi tingkah laku pengurangan kebimbangan. Suntikan mikro ke dalam jirim kelabu periakuaduktal dorsal berkesan pada 30 nanomol, tetapi tidak di luar julat itu. Ini ialah hormesis, dan lengkung berbentuk sedemikian tidak boleh diekstrapolasi ke dos yang lebih tinggi.

Kajian tahun 1980-an dan dos plasebo yang mungkin bukan plasebo

Naylor dan rakan-rakan menjalankan kajian silang dua tahun dengan penyamaran berganda pada 31 pesakit dengan gangguan bipolar, membandingkan 300 mg sehari dengan 15 mg sehari sambil meneruskan litium. Tujuh belas pesakit menyelesaikan kajian, dan tahap kemurungan jauh lebih rendah secara statistik pada dos yang lebih tinggi.

Reka bentuk ini mempunyai masalah yang wajar difahami kerana masalah tersebut berulang. Lima belas miligram sehari dipilih sebagai kumpulan "plasebo" dengan andaian bahawa dos itu tidak aktif. Penulis kemudian mencatatkan "keraguan tentang penyamaran, dan ketidakpastian sama ada 15 mg metilena biru sehari boleh dianggap sebagai plasebo atau tidak." Metilena biru menjadikan air kencing berwarna biru kehijauan, jadi setiap pesakit dalam kajian silang itu mengambil pewarna yang kesannya dapat dilihat sepanjang kedua-dua tempoh. Jika dos rendah itu bukan tidak aktif, kajian tersebut membandingkan dua dos aktif.

Satu kajian yang lebih singkat menguji 15 mg sehari berbanding plasebo sebenar dalam penyakit kemurungan teruk selama tiga minggu, pada 35 pesakit, dan mendapati peningkatan yang jauh lebih besar secara statistik dengan metilena biru. Tiga minggu dan tiga puluh lima pesakit memberikan petunjuk yang nyata, tetapi kecil.

Kajian silang bipolar: bukti manusia yang paling kukuh

Kajian yang paling bermaklumat ialah kajian tahun 2017 oleh Alda dan rakan-rakan, yang didaftarkan sebagai NCT00214877. Kajian itu melibatkan tiga puluh tujuh peserta dengan gangguan bipolar I atau II, semuanya mengambil lamotrigin sebagai penstabil mood utama, dan kebanyakannya mempunyai gejala baki ringan atau sederhana. Reka bentuknya ialah kajian silang dengan penyamaran berganda, membandingkan 15 mg sehari selama tiga bulan dengan 195 mg sehari selama tiga bulan dalam urutan rawak. Penulis menyatakan alasan penggunaan pembanding dos rendah dengan jelas: "Kami memilih reka bentuk ini kerana metilena biru mengubah warna air kencing, maka kami tidak dapat menggunakan plasebo tradisional."

Dalam analisis 27 pesakit yang menyelesaikan kajian:

• Kemurungan bertambah baik dengan lebih ketara pada dos yang lebih tinggi, dengan saiz kesan 0.71 pada Skala Penilaian Kemurungan Hamilton (95% CI 0.15 hingga 1.25, P = 0.034) dan 0.80 pada Skala Penilaian Kemurungan Montgomery-Asberg (95% CI 0.27 hingga 1.30, P = 0.020).
• Kebimbangan bertambah baik dengan lebih ketara pada dos yang lebih tinggi, dengan saiz kesan 0.79 pada Skala Penilaian Kebimbangan Hamilton (95% CI 0.22 hingga 1.33, P = 0.028). Kesan tersebut didorong oleh item kebimbangan psikik; kebimbangan somatik mencapai keertian statistik hanya dalam analisis niat untuk merawat.
• Gejala mania kekal rendah dan stabil, tanpa peralihan kepada hipomania atau mania.
• Kognisi tidak berubah dalam mana-mana daripada enam tugasan, termasuk pembelajaran verbal, fungsi eksekutif dan ingatan semula.

Sepuluh daripada 37 peserta menarik diri, seorang kerana air kencing berwarna biru, seorang kerana kebimbangan meningkat, dan seorang selepas keadaan klinikal merosot. Kesan sampingan bersifat sementara dan ringan, kebanyakannya rasa pedih pada saluran kencing, cirit-birit, loya dan sakit kepala. Antara 20 hingga 27 peserta mengambil antidepresan atau antipsikotik sepanjang kajian, dan kajian itu tidak melaporkan ketoksikan serotonin.

Populasi ini bukan populasi yang mengalami kemurungan teruk. Skor asas ialah 12.7 pada skala Montgomery-Asberg, yang mempunyai skor maksimum 60, dan 7.6 pada skala Hamilton 17 item: gejala baki pada pesakit yang telah distabilkan, bukannya gangguan kemurungan major. Satu ulasan sistematik bebas tahun 2021 tentang rawatan kebimbangan dalam gangguan bipolar yang berada dalam remisi mengira kajian ini sebagai satu daripada hanya dua kajian farmakologi yang menunjukkan hasil positif bagi kebimbangan daripada sepuluh kajian rawak yang diteliti, dan menyatakan bahawa kadar penarikan diri yang tinggi serta kesan sampingan yang ketara mungkin menjejaskan penyamaran.

Satu-satunya eksperimen manusia terkawal tentang kebimbangan

Eksperimen manusia terkawal pertama tentang metilena biru dan kebimbangan bukan kajian rawatan, tetapi eksperimen pengukuhan ingatan. Telch dan rakan-rakan merekrut orang dewasa dengan ketakutan klaustrofobik yang ketara, dan setiap orang menyelesaikan enam percubaan pendedahan selama lima minit di dalam ruang tertutup. Sejurus selepas itu, dan hanya selepas itu, mereka menerima 260 mg metilena biru atau plasebo dengan penyamaran berganda. Ujian semula sebulan kemudian di ruang yang berbeza mengukur sama ada ketakutan itu kembali.

Hasilnya berbeza antara peserta. Peserta yang mengakhiri sesi pendedahan dengan sedikit ketakutan mengekalkan kemajuan itu dengan jauh lebih baik apabila menerima metilena biru, manakala peserta yang masih takut pada akhir sesi menunjukkan hasil lebih buruk berbanding plasebo. Ubat itu nampaknya menguatkan apa-apa pembelajaran yang berlaku, jadi sesi yang mengukuhkan ketakutan menghasilkan lebih banyak ketakutan. Ingatan kontekstual bertambah baik tanpa mengira keadaan tersebut, yang mengesahkan bahawa ubat itu sampai ke otak. Dos yang sama dalam protokol yang sama menghasilkan hasil bertentangan bergantung pada satu pemboleh ubah, yang dibincangkan dalam mengapa kualiti sesi pendedahan menentukan hasil ini.

Kajian PTSD dan penilaian bebas

Kajian susulan yang lebih besar ialah kajian rawak Zoellner dan rakan-rakan dalam PTSD kronik, yang didaftarkan sebagai NCT01188694. Empat puluh dua pesakit menerima lima sesi pendedahan imaginasi harian yang diikuti dengan 260 mg metilena biru, jadual yang sama diikuti dengan plasebo, atau ditempatkan dalam senarai menunggu yang kemudiannya menerima terapi pendedahan berpanjangan standard.

Bagi ukuran hasil utama, iaitu Skala Gejala PTSD yang dinilai oleh penilai bebas, metilena biru tidak menunjukkan perbezaan berbanding plasebo. Keputusan yang dipaparkan dalam daftar menunjukkan skor selepas rawatan sebanyak 17.10 dengan metilena biru berbanding 14.67 dengan plasebo, kedua-duanya bertambah baik daripada kira-kira 32 pada garis dasar. Perbezaan itu memihak kepada plasebo.

Dua dapatan sekunder menunjukkan arah sebaliknya. Lebih ramai pesakit yang menerima metilena biru dinilai sebagai memberikan respons terhadap rawatan, dengan bilangan yang perlu dirawat sebanyak 7.5, dan kualiti hidup bertambah baik dengan saiz kesan 0.58. Manfaat bergantung pada kapasiti ingatan kerja, bukannya perubahan kepercayaan berkaitan trauma.

Satu ulasan sistematik tahun 2023 tentang modulasi ingatan secara farmakologi dalam psikoterapi berfokuskan trauma kemudian mengelompokkan metilena biru bersama agen yang tidak menunjukkan kesan signifikan terhadap pengurangan gejala PTSD. Itulah penilaian bebas semasa: belum dibuktikan tidak berkesan, belum terbukti berkesan, dan bukti belum cukup kukuh untuk penggunaan di luar protokol penyelidikan.

Perbezaan antara populasi

Baca lajur terakhir dengan merujuk lajur kedua, bukan abstrak.

Tiada satu pun kajian ini menguji metilena biru sebagai rawatan tunggal untuk gangguan kemurungan major, dan ClinicalTrials.gov tidak menyenaraikan kajian intervensi dalam gangguan kemurungan atau kebimbangan yang lebih baharu daripada dua kajian di atas, yang didaftarkan pada tahun 2003 dan 2009. Sesiapa yang menyifatkan metilena biru sebagai antidepresan yang terbukti sebenarnya sedang menyifatkan hipotesis dengan mekanisme yang munasabah dan satu kajian kecil yang positif sebagai sokongan. Tiada kajian yang melaporkan peralihan kepada mania.

Risiko interaksi ialah sebab untuk berhati-hati

Metilena biru merencat MAO-A. Itulah yang menjadikannya menarik dalam kajian mood, dan itulah juga yang menjadikannya berbahaya apabila digunakan bersama ubat serotonergik lain, termasuk kebanyakan antidepresan. Perencat MAO yang ditambah kepada perencat pengambilan semula meningkatkan aktiviti serotonergik melalui dua laluan berbeza, dan gabungan itu boleh menyebabkan ketoksikan serotonin, yang kadangkala membawa maut.

Produk intravena membawa amaran berkotak tentang perkara ini. FDA memberi amaran tentang interaksi tersebut pada tahun 2011 dan kemudian memperincikan penekanannya kepada pemberian intravena dan antidepresan tertentu. Metilena biru juga merupakan bahan dalam sesetengah produk analgesik saluran kencing, yang menyebabkan sekurang-kurangnya satu kes berkaitan pengambilan oral pada pesakit yang mengambil beberapa ubat serotonergik. Panduan interaksi ubat menghuraikan risiko mengikut kelas ubat dan laluan pemberian.

Kedua-dua kajian mood itu tidak menyangkal kebimbangan tersebut, tetapi kedua-duanya juga tidak memberikan kepastian. Kedua-duanya dijalankan pada pesakit yang kebanyakannya mengambil ubat psikiatri tambahan dan tidak melaporkan ketoksikan serotonin. Hal ini meyakinkan dalam konteks kajian kecil yang dipantau dengan kriteria pengecualian, tetapi bukan jaminan keselamatan untuk menggabungkan ubat atas inisiatif sendiri. Ketoksikan serotonin boleh ditunjukkan oleh agitasi atau kekeliruan, demam atau peluh berlebihan, denyutan jantung pantas, tremor, kekakuan otot dan sentakan tanpa kawalan, dan keadaan ini tidak patut dinilai sendiri di rumah.

Apa kaitannya dengan gred produk

Dua botol dengan label yang sama boleh berbeza dari segi bahan lain yang terkandung di dalamnya. Pematuhan kepada monograf USP ialah perkara yang boleh diperiksa oleh pembeli, dan produk yang tidak mematuhinya berkemungkinan merupakan bahan gred tekstil, yang boleh mengandungi bendasing organik seperti Azure B dan Azure C, sisa pelarut, serta logam berat pada paras yang dihadkan oleh spesifikasi farmaseutikal.

Kebanyakan penjual yang menggunakan frasa "diuji oleh pihak ketiga" hanya menguji logam berat dan tiada yang lain, kemudian mempersembahkan panel ujian tunggal itu seolah-olah ia memenuhi spesifikasi penuh. Blupreme menguji spesifikasi USP yang lengkap: identiti, ketulenan, bendasing organik, sisa pelarut, bendasing unsur, residu selepas pemijaran, had mikrob dan endotoksin bakteria, serta menerbitkan sijil analisis bagi setiap lot. Membacanya dengan betul bermaksud memeriksa nombor lot, makmal, kaedah dan had, bukannya sekadar mencari tanda lulus.

Kesimpulan yang jujur

Kajian bipolar memberikan bukti manusia yang paling kukuh, dan menunjukkan kesan tambahan sederhana terhadap gejala baki dalam populasi yang telah distabilkan dan bergejala ringan. Kajian kemurungan teruk berlangsung selama tiga minggu dan melibatkan tiga puluh lima pesakit. Eksperimen klaustrofobia menunjukkan kesan nyata terhadap pengukuhan ingatan yang boleh bertindak dalam kedua-dua arah. Kajian PTSD tidak mengulangi hasil positif pada ukuran hasil utamanya. Tiada ujian lanjut dijalankan sejak itu.

Begitulah rupa mekanisme yang menjanjikan sebelum ia menjadi rawatan, dan begitulah juga keadaannya apabila sebatian dijual atas kekuatan mekanismenya, bukannya hasilnya. Jika anda mengambil antidepresan yang dipreskripsikan, perencat MAO, opioid atau sebarang ubat serotonergik lain, senarai itu perlu dibincangkan terlebih dahulu, sebelum sebarang soalan tentang dos. Perpustakaan penyelidikan lengkap mengindeks kajian klinikal dan kajian eksperimen yang mendasari dakwaan ini. Mulakan dengan gambaran keseluruhan kesan sampingan dan kontraindikasi serta ulasan tentang perkara yang disokong oleh penyelidikan manusia, dan baca bukti khusus bagi gangguan bipolar jika itulah diagnosis anda. Jangan hentikan ubat yang dipreskripsikan untuk memberi ruang kepada ubat eksperimen.