Metileno mėlynasis nuo miego apnėjos ir knarkimo: teiginio patikra

Miego forumuose plinta maždaug toks teiginys: metileno mėlynasis pagerina deguonies panaudojimą ląstelėse, o jį vartoję žmonės sako po kelių dienų nustoję knarkti, prabusti gaudydami orą ir pradėję kvėpuoti visą naktį be kaukės. Su šiuo teiginiu siejama farmakologija nėra išgalvota. Metileno mėlynasis iš tiesų dalyvauja mitochondrijų elektronų pernašoje. Tačiau argumente praleidžiama viena grandis: miego apnėja yra mechaninis viršutinių kvėpavimo takų sutrikimas, o pakeitus tai, kaip ląstelė panaudoja deguonį, nepasikeičia tai, ar ryklė lieka atvira.

Ši spraga skiria tris dalykus, apie kuriuos kalbama tarsi apie vieną: sutrikimą, jį apibrėžiančius matavimus ir žmonių pasakojimus apie geresnį nakties miegą.

Sutrikimas susijęs su oro pratekėjimu

Miegant raumenys, palaikantys ryklę atvirą, atsipalaiduoja. Kai kurių žmonių kvėpavimo takai susiaurėja tiek, kad pro juos judantis oras sukelia minkštųjų audinių vibraciją, o ši vibracija yra knarkimas. Kitų žmonių kvėpavimo takai visiškai užsidaro dešimčiai sekundžių ar ilgiau — tai apnėja — arba susiaurėja tiek, kad sumažėja oro srautas ir deguonies kiekis — tai hipopnėja. Įvykis baigiasi, kai mažėjantis deguonies ir didėjantis anglies dioksido kiekis sukelia trumpą mikroprabudimą, atsikuria raumenų tonusas, atsiveria kvėpavimo takai ir žmogus vėl užmiega.

Svarbūs veiksniai yra anatominiai ir elgsenos. Žandikaulio forma, liežuvio šaknis, kaklo apimtis, nosies praeinamumas, kūno padėtis, alkoholis, raminamieji vaistai ir miego gylis — visa tai keičia kvėpavimo takų užsidarymo dažnį. Vaistas, pakeičiantis deguonies panaudojimą ląstelėje, į šį sąrašą nepatenka. Todėl pasakojimas apie veikimo mechanizmą, kad ir kokios tikslios būtų atskiros jo dalys, čia netinka. Jis apibūdina kitą sistemą.

Ką skaičiuoja miego tyrimas ir ko neskaičiuoja

Polisomnografija registruoja oro srautą ties nosimi ir burna, kvėpavimo pastangas krūtinę ir pilvą juosiančiais diržais, deguonies saturaciją ant piršto uždėtu jutikliu, knarkimo garsą, kūno padėtį ir smegenų elektrinį aktyvumą kartu su akių bei smakro raumenų signalais, kad būtų galima įvertinti miego stadijas ir mikroprabudimus. Namuose atliekamas miego apnėjos tyrimas registruoja mažiau rodiklių — paprastai oro srautą, kvėpavimo pastangas, oksimetrijos duomenis ir kūno padėtį.

Iš šių signalų gaunami skaitiniai rodikliai. Apnėjų ir hipopnėjų indeksas yra apnėjų ir hipopnėjų skaičius per miego valandą. Deguonies desaturacijos indeksas skaičiuoja saturacijos sumažėjimus per valandą. Mikroprabudimų indeksas skaičiuoja miego pertraukimus per valandą. Kartu tyrimo ataskaitoje pateikiama bendra miego trukmė, miego efektyvumas, laikas, praleistas nemiegant po užmigimo, ir kiekvienos miego stadijos trukmė.

Vertinant bet kokį teiginį apie gydymą, svarbiausia yra tai: kiekvienas iš šių rodiklių matuoja tai, kas įvyko konkrečią naktį. Nė vienas nematuoja kvėpavimo takų polinkio subliūkšti. Apie šį polinkį sprendžiama iš tos nakties duomenų, o išvados patikimumas priklauso nuo to, kiek ta naktis atspindi įprastą miegą.

Įvykių skaičius taip pat nėra pastovus. Žmogui, kuris didesnę nakties dalį praleidžia ant šono, bus užregistruota mažiau įvykių. Kūno padėtis, miego stadija, nosies užgulimas, neseniai vartotas alkoholis, svorio pokytis, oro srauto jutiklio tipas ir vertinimo taisyklės keičia rezultatą, o pirmoji naktis laboratorijoje dažnai būna blogesnė nei antroji. Kad ir ko dar reikėtų teiginiui apie gydymą pagrįsti, tyrimo planas turi atsižvelgti į tai, kad to paties negydomo žmogaus dviejų iš eilės einančių naktų rezultatai gali skirtis.

Geresnis nakties miegas nėra išmatuotas pokytis

Simptomai, kuriais žmonės remiasi imdamiesi veiksmų, yra jų įspūdžiai: mažiau knarkiau, nebeprabusdavau gaudydamas orą, geriau miegojau, turiu daugiau energijos. Tai tikri išgyvenimai, tačiau jie prastai matuoja kvėpavimo takų obstrukciją.

Epworth mieguistumo skalėje žmogaus prašoma įvertinti, kiek tikėtina, kad jis užsnūs aštuoniose kasdienėse situacijose. Pitsburgo miego kokybės indeksas apima ankstesnį mėnesį. Abu rodikliai grindžiami žmogaus pasakojimu apie save, todėl juos lengva užpildyti ir jų rezultatai gali lengvai pasikeisti nepakitus pagrindinei problemai. Žmonės ieško gydymo, kai jaučiasi blogiausiai, todėl pirmasis matavimas jau yra pasislinkęs į prastesnę pusę, o kitas vien dėl šios priežasties dažniausiai atrodo geresnis. Kiekvienas, žinantis, kad gavo gydymą, tikisi pagerėjimo.

Yra konkrečių būdų, kaip nakties miegas gali pagerėti nepasikeitus kvėpavimo takams. Miegą skaidantis mikroprabudimas gali įvykti be didelio saturacijos sumažėjimo, o naktį, kai miegas gilesnis, tokių mikroprabudimų būna mažiau. Žmogui, kuris tą naktį tiesiog praleido ant šono, užregistruojama mažiau įvykių. Tai nėra apgaulė; tai įprastos priežastys, dėl kurių subjektyvūs pasakojimai nesutampa su įvertintais tyrimų duomenimis.

Kur metileno mėlynasis iš tikrųjų veikia

Metileno mėlynasis yra oksidacijos ir redukcijos reakcijose dalyvaujantis dažiklis. Jis priima ir atiduoda elektronus ir gali juos pernešti iš elektronų pernašos grandinės dalių į citochromą c. Izoliuotose smegenų mitochondrijose jis padidino ATP gamybą ir atkūrė membranos potencialą, kai buvo slopinamas I arba III kompleksas. Pelių hepatocituose jis apsaugojo ląsteles, kurių elektronų pernašą buvo užblokavę du vaistai, o gliukozės ir deguonies netekusiuose astrocituose pagerino ląstelinį kvėpavimą.

Įsigilinus į detales, vaizdas pasikeičia. Tose pačiose smegenų mitochondrijose metileno mėlynasis padidino vandenilio peroksido susidarymą ir deguonies suvartojimą ramybės būsenoje, tačiau nepakeitė ADP stimuliuojamo kvėpavimo. Didesnis deguonies suvartojimas mitochondrijai esant ramybės būsenoje nereiškia didesnės energijos gamybos. Izoliuotose žiurkių kepenų mitochondrijose didėjančios koncentracijos mažino kvėpavimo kontrolės santykį ir sukėlė brinkimą, o autoriai tai apibūdino kaip oksidacinio fosforilinimo atsiejimą. Metileno mėlynasis ne tiesiog didina kvėpavimo efektyvumą; jis keičia deguonies suvartojimo ir ATP gamybos sąsają, o pokyčio kryptis priklauso nuo koncentracijos.

Klasikinis aiškinimas, kad metileno mėlynasis slopina azoto monoksido signalizaciją, taip pat nėra toks paprastas, kaip paprastai pasakojama. Kultivuojamose plaučių arterijų lygiųjų raumenų ląstelėse ciklinio GMP kaupimosi, kurį skatina azoto monoksidą išskiriantys kraujagysles plečiantys junginiai ir iš endotelio išsiskiriantis atpalaiduojantis veiksnys, slopinimas buvo atkartotas generuojant superoksidą, o metileno mėlynasis ir pats generavo superoksidą. Kultivuojamose endotelio ląstelėse, neturinčiose prieigos prie gliukozės, didesnės nei maždaug 5 mikromoliarinės koncentracijos padidino oksidacinį stresą ląstelėse. Dozės ir atsako literatūros apžvalgoje šis dėsningumas apibūdinamas kaip hormezė: vidutinės dozės didina citochromo oksidazės aktyvumą, o didesnės dozės jį mažina. Didėjant dozei, poveikio kryptis apsiverčia.

Dar du matavimai rodo tą patį. Šunims metileno mėlynasis pakeitė laktato ir piruvato santykį arteriniame kraujyje — audinių oksidacijos ir redukcijos būklės rodiklį — ir iš esmės nepakeitė širdies minutinio tūrio, širdies susitraukimų dažnio ir arterinio kraujospūdžio. Savanoriams, kuriems metileno mėlynasis buvo suleistas į veną, bendroji smegenų kraujotaka sumažėjo, o ne padidėjo, ir tai sunku suderinti su mintimi, kad vaistas į smegenis atgabena daugiau deguonies.

Išmatuojamas biocheminis pokytis be atitinkamo funkcinio pokyčio yra dėsningumas, kurį teiginys turi įveikti, o ne įrodymas, kad jis jau pagrįstas.

Trys argumentai, kurie neužpildo spragos

Pirmasis susijęs su nosimi. Užsikimšusi nosis skatina kvėpuoti per burną, o kvėpavimas per burną stiprina knarkimą, todėl kyla pagunda gydyti nosies simptomus ir tikėtis, kad pagerės visa problema. Nosies praeinamumas yra vienas iš kvėpavimo sutrikimus miegant lemiančių veiksnių. Tačiau jis nėra pats kvėpavimo takų subliūškimas. Sergant miego apnėja obstrukcija susidaro už minkštojo gomurio ir ties liežuvio šaknimi, toliau nuo nosies oro tekėjimo kryptimi, o paskelbtuose metileno mėlynojo tyrimuose niekas nerodo, kad jis atvertų šias struktūras.

Antrasis — mitochondrijų argumentas, pateikiamas dažniausiai. Efektyvesnis deguonies panaudojimas ląstelėse yra teiginys apie audinių metabolizmą. Apnėja yra teiginys apie oro srautą. Obstrukcijos metu deguonies kiekis arteriniame kraujyje mažėja todėl, kad oras nustoja judėti, o ne todėl, kad ląstelės atsisakė jį panaudoti. Geresnė elektronų pernaša mitochondrijoje neatveria užsidariusios ryklės, o jei metileno mėlynasis didina deguonies suvartojimą ramybės būsenoje, bet nepakeičia su ATP gamyba susieto kvėpavimo, jo keliamas klausimas naktį, kai trūksta deguonies, yra apie poreikį, o ne apie aprūpinimą.

Trečiasis — asmeninis pasakojimas. Žmogus, išbandantis metileno mėlynąjį, negali su savimi atlikti aklojo tyrimo, o šio vaisto atveju problema ypač ryški: tai intensyvios spalvos dažiklis. Šlapimas tampa mėlynas, taip pat gali nusidažyti prakaitas ir ašaros. Metileno mėlynasis taip pat yra stiprus grįžtamasis monoaminooksidazės A inhibitorius, kuris, vartojamas per burną, keičia su maistu gaunamų aminų apdorojimą žarnyne ir turi dokumentuotą sąveikos su serotoninerginiais vaistais riziką. Tokio pobūdžio stimuliuojantis poveikis gali lengvai būti palaikytas geresniu miegu, nors kvėpavimo takai nepasikeitė.

Visa tai nereiškia, kad žmogus klysta vertindamas savo nakties miegą. Tai reiškia, kad pasakojimą apie geresnį nakties miegą turi papildyti matavimas, kad jis taptų teiginiu apie apnėją.

Ką reikėtų įrodyti tokiam teiginiui pagrįsti

Aiškiai išdėsčius, patikimam teiginiui reikėtų šių dalykų.

Prieš pradedant gydymą diagnozė turi būti patvirtinta įvertintu miego tyrimu, nurodant sutrikimo sunkumą, kad būtų su kuo palyginti.
Tuo pat metu tiriamos kontrolinės grupės ir atsitiktinio dalyvių paskirstymo. Kadangi įvykių skaičius savaime kinta, nekontroliuojama matavimų prieš gydymą ir po jo serija negali atskirti gydymo poveikio nuo šio kitimo. Kryžminio tyrimo planas patrauklus, tačiau turi savų problemų: šlapimo spalva aiškiai išduoda, kuriame tyrimo laikotarpyje dalyvis yra.
Atviro paaiškinimo, kaip užtikrintas aklumas. Tiriant akivaizdžiai spalvotą junginį, reikia nurodyti, kaip buvo sprendžiama tai, kad dalyviai gali matyti, kuriai grupei priklauso; vienas būdas — tokios pačios spalvos placebas.
Objektyvaus pirminio vertinimo rodiklio: įvykių skaičiaus per valandą arba desaturacijos indekso pokyčio, palyginti su pradiniu lygiu. Klausimynų balai turi būti antrinių rodiklių sąraše, kur juos galima sąžiningai pateikti negrindžiant jais pagrindinio teiginio.
Pakankamo užregistruotų naktų skaičiaus, kad būtų atsižvelgta į skirtumus tarp naktų; paprastai tai reiškia daugiau nei vieną naktį kiekvienomis tyrimo sąlygomis.
Gydymo režimo laikymosi vertinimo matuojant, o ne darant prielaidą.
Saugumo duomenų pateikimo, atitinkančio tiriamąją populiaciją, kurioje yra ir serotoninerginius vaistus vartojančių žmonių.
Vertinimo rodiklių ir analizės plano, nustatytų prieš surenkant duomenis.

Prie šio straipsnio pridėtas lapas, kurį galite užpildyti vertindami bet kurį konkretų teiginį: rezultatų palyginimo lapas. Šis savarankiškas HTML failas veikia ir be interneto ryšio, jei jį išsaugosite ir atidarysite naršyklėje.

Jei tyrimas parodytų reikšmingą įvykių skaičiaus per valandą sumažėjimą žmonėms, kuriems liga patvirtinta, tai būtų įspūdingas rezultatas. Tuomet reikėtų paaiškinti, kaip elektronų pernašą veikiantis junginys paveikė ryklę.

Susiję šios serijos straipsniai: įrodymai apie metileno mėlynąjį ir miegą, kuriuose aptariama nemiga ir vartojimo laikas, bei panašaus argumento nagrinėjimas apie metileno mėlynąjį sergant LOPL ir esant mažam deguonies kiekiui. Jei šią informaciją taikote praktiškai, svarbūs du puslapiai: kaip metileno mėlynasis veikia pulso oksimetriją ir laboratorinius tyrimus, nes kraujyje esantis dažiklis pakeičia kai kurių prietaisų rodomus rezultatus, ir klausimų apie metileno mėlynąjį, kuriuos verta užduoti gydytojui, sąrašas.

Ką daryti vietoj to ir ką verta patikrinti

Niekas iš to, kas išdėstyta pirmiau, nėra priežastis nutraukti teigiamo slėgio kvėpavimo takuose terapiją ar atsisakyti diagnostinio miego tyrimo. Jie tebėra atskaitos standartas, o naktis su aparatu suteikia matavimų, kurių papildas suteikti negali.

Jei vartojate metileno mėlynąjį dėl kitos priežasties ir prastai miegate, pasirūpinkite, kad miegas būtų ištirtas, o ne vertinamas iš nuojautos. Paprašykite skaitinių rodiklių: kiek įvykių užregistruota per valandą, koks desaturacijos indeksas, kiek laiko saturacija buvo mažesnė nei devyniasdešimt procentų ir koks mikroprabudimų indeksas. Būtent šiuos rodiklius gydymas turi pakeisti.

Vienintelis veiksnys, kurį pirkėjas iš tikrųjų gali patikrinti, yra produkto sudėtis. Grynumas skiria medžiagą, atitinkančią farmakopėjos specifikaciją, nuo jos neatitinkančios, o praktiškas kelias į didžiausią prieinamą grynumą yra atitiktis Jungtinių Valstijų farmakopėjos metileno mėlynojo monografijai. Daugelis pardavėjų, teigiančių tokią atitiktį, patikrina tik sunkiuosius metalus ir tuo apsiriboja. Blupreme bendradarbiauja su farmacijos gamintoju, tikrina visą specifikaciją, įskaitant tapatybę, grynumą, organines priemaišas, tirpiklių likučius, elementines priemaišas, kaitinimo liekaną, mikrobiologinius ribinius rodiklius ir bakterinius endotoksinus, ir skelbia išsamų konkrečios partijos analizės sertifikatą. Šie dokumentai parodo, kas yra medžiagoje. Jie neparodo, kad ši medžiaga gydo miego apnėją.