Metileno mėlis ir POTS: teiginiai apie kraujagysles ir įrodymai

Metileno mėlis nėra pripažintas posturalinės ortostatinės tachikardijos sindromo, arba POTS, gydymo būdas. Atliekant literatūros paiešką šiam straipsniui, nerasta kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuris parodytų, kad jis palengvina POTS simptomus ar pagerina kasdienį funkcionavimą. Septinio šoko tyrimai ir eksperimentai su kraujagyslėmis atsako į kitus klausimus.

Patrauklus argumentas skamba taip: POTS yra susijęs su kraujotaka, metileno mėlis gali slopinti kai kuriuos kraujagysles atpalaiduojančius signalus, todėl jis turėtų pagerinti POTS būklę. Kiekvieną šio argumento žingsnį reikia išnagrinėti. Vaisto poveikis kraujagyslių signaliniam keliui neįrodo, kad tas kelias yra konkretaus žmogaus simptomų priežastis ar kad jį pakeitus žmogus galės patogiau stovėti.

Ką pirmiausia reikia atskirti

Ortostatinis netoleravimas reiškia simptomus, susijusius su buvimu vertikalioje padėtyje. POTS yra vienas apibrėžtas sindromas, priklausantis šiai platesnei problemai. Disautonomija yra dar platesnė sąvoka, apimanti autonominės reguliacijos sutrikimus; ji nereiškia vieno konkretaus kraujospūdžio kitimo pobūdžio.

NIH ekspertų sutarimu parengtoje POTS apžvalgoje aprašomas išliekantis širdies susitraukimų dažnio padidėjimas bent 30 dūžių per minutę per 10 minučių vertikalioje padėtyje arba bent 40 dūžių 12–19 metų asmenims, kartu su lėtiniais simptomais vertikalioje padėtyje, pagerėjimu atsigulus ir išliekančios ortostatinės hipotenzijos nebuvimu. Simptomai turi būti trukę bent tris mėnesius, o kitos tachikardijos priežastys turi būti atmestos. Vien laikrodžio rodmuo šio kriterijų derinio nepatvirtina.

Klasikinę ortostatinę hipotenziją apibrėžia kitas matavimo kriterijus: autonominės nervų sistemos draugijų sutarta apibrėžtis nurodo išliekantį sistolinio kraujospūdžio sumažėjimą bent 20 mmHg arba diastolinio kraujospūdžio sumažėjimą bent 10 mmHg per tris minutes atsistojus arba pakreipus kūną galva aukštyn. Vazopleginis šokas yra ūmus kraujagyslių tonuso sumažėjimas, toks stiprus, kad kelia grėsmę kraujotakai. Jis nėra diagnozuojamas atsistojimo mėginiu.

Palyginimas: būklė, vertinamas rezultatas ir įrodymų spraga

Klausimas	POTS	Klasikinė ortostatinė hipotenzija	Vazopleginis šokas
Kuo ši būklė išsiskiria?	Lėtiniai simptomai vertikalioje padėtyje ir pernelyg didelis širdies susitraukimų dažnio padidėjimas, nesant išliekančio diagnostinį kriterijų atitinkančio kraujospūdžio sumažėjimo	Išliekantis kraujospūdžio sumažėjimas perėjus į vertikalią padėtį	Ūmus, ryškus kraujagyslių tonuso sumažėjimas ir kraujotakos nepakankamumas
Kodėl svarbi kūno padėtis	Stovėjimas sukelia būklę apibrėžiančią tachikardiją ir simptomus	Atsistojus išryškėja būklę apibrėžiantis kraujospūdžio sumažėjimas	Hipotenziją ir organų perfuzijos sutrikimus reikia vertinti nepriklausomai nuo stovėjimo
Ką apimtų reikšminga nauda?	Mažesnis svaigimas ir širdies plakimo pojūtis vertikalioje padėtyje, geresnis kasdienis funkcionavimas, bendras širdies susitraukimų dažnio ir kraujospūdžio vertinimas	Mažiau simptomų ir griuvimų, geresnis funkcionavimas vertikalioje padėtyje, priimtinas kraujospūdis gulint	Atkurta perfuzija, mažesnis vazopresorių poreikis, organų funkcijos atsikūrimas ir išgyvenamumas
Kokie metileno mėlio įrodymai rasti?	Mechanizmų aptarimas ir nekontroliuojami pranešimai; nerasta kontroliuojamo veiksmingumo tyrimo sergant POTS	Nerasta kontroliuojamų įrodymų, pagrindžiančių įprastinį lėtinės ortostatinės hipotenzijos gydymą	Klinikiniai septinio šoko tyrimai, įskaitant toliau aptariamą placebu kontroliuojamą tyrimą
Kokių išvadų negalima perkelti?	Vien didesnis kraujospūdis ar pakitusi kraujagyslių reakcija neįrodo simptomų palengvėjimo	Reakcija intensyviosios terapijos skyriuje neįrodo naudos ar saugumo ambulatorinėmis sąlygomis	Trumpesnis vazopresorių vartojimas nepagrindžia lėtinių ortostatinių sindromų gydymo

Šis palyginimas padeda atskirti tyrimų klausimus; tai nėra diagnostinis klausimynas. Atsisiųskite būklių palyginimą ir klausimus aptarimui, kad šiuos skirtumus turėtumėte vienoje vietoje. Jie taip pat svarbūs vertinant metileno mėlio ir kraujospūdžio pokyčių ryšį.

Kas iš tiesų buvo tiriama šoko tyrime

Ibarra-Estrada ir kolegų 2023 m. atsitiktinių imčių tyrime septiniu šoku sergantys suaugusieji kartu su intensyviosios terapijos gydymu į veną gavo metileno mėlio arba fiziologinio tirpalo placebo. Analizė apėmė 91 pacientą: 45 gavo metileno mėlio, o 46 – placebą. Gydymą sudarė infuzijos tris dienas, o rezultatai buvo vertinami iki 28 dienų.

Pagrindinis vertinamas rezultatas buvo laikas iki tol, kol buvo galima nutraukti vazopresorių vartojimą. Tai vaistai, vartojami kraujospūdžiui palaikyti šoko metu. Laiko mediana buvo 69 valandos metileno mėlio grupėje ir 94 valandos placebo grupėje. Mirtingumas ir dirbtinės plaučių ventiliacijos trukmė abiejose grupėse buvo panašūs.

Tai įrodymai apie papildomą priemonę ūmaus, su infekcija susijusio kraujotakos nepakankamumo metu. Jie neparodo, kad geriamasis metileno mėlis mažina tachikardiją stovint, apsaugo nuo priešalpiminės būklės ar gerina mokyklos lankomumą sergant POTS. Skiriasi pacientai, vartojimo būdas, kartu taikomas gydymas, laikotarpis ir pagrindinis vertinamas rezultatas. Atskiroje metileno mėlio tyrimų esant vazoplegijai ir septiniam šokui apžvalgoje šie intensyviosios terapijos įrodymai nagrinėjami jų pačių kontekste.

Kodėl paaiškinimas apie azoto monoksidą yra neišsamus

Azoto monoksidas dalyvauja kraujagyslių atsipalaidavimo procesuose, įskaitant signalų perdavimą per tirpiąją guanilato ciklazę ir ciklinį GMP. Metileno mėlis gali trikdyti šiuos biologinius procesus, tačiau vadinant jį tiesiog azoto monoksido blokatoriumi paslepiami eksperimentų skirtumai.

Pavyzdžiui, Wolin ir kolegų 1990 m. kraujagyslių eksperimente metileno mėlis buvo naudojamas vietiškai anestezuotų žiurkių chirurgiškai atvertų griaučių raumenų mikrocirkuliacijoje. Jis sumažino acetilcholino ir azoto monoksido sukeltą kraujagyslių išsiplėtimą. Superoksido dismutazė neleido pasireikšti šiam slopinimui, o tai pagrindė su ekstraląsteliniu superoksidu susijusį mechanizmą šiame eksperimentiniame modelyje. Tai buvo vietinis arteriolių eksperimentas, o ne geriamojo preparato tyrimas su POTS sergančiais žmonėmis. Jo rezultatas neįrodo nei klinikinės naudos, nei nervų pažeidimo šiems pacientams.

Prielaida apie pačią ligą taip pat nėra patikima. 2005 m. POTS mikrokraujagyslių reakcijų tyrime buvo palyginta 15 dalyvių, kuriems nustatytas mažos kraujotakos POTS, 17 dalyvių, kuriems nustatytas normalios kraujotakos POTS, ir 13 sveikų palyginamosios grupės dalyvių, kurių amžius buvo 14–22 metai. Tyrėjai matavo odos kraujotaką vietinių kraujagyslių reakcijos mėginių metu. Jų rezultatai leido manyti, kad mažos kraujotakos grupėje buvo sumažėjęs nuo kraujotakos priklausomas azoto monoksido išsiskyrimas. Metileno mėlis kaip gydymo priemonė nebuvo tiriamas.

Šis rezultatas verčia abejoti mintimi, kad visais POTS atvejais yra azoto monoksido perteklius, kurį reikėtų slopinti. Tačiau jis taip pat neįrodo, kad kiekvienam POTS sergančiam žmogui trūksta azoto monoksido. Kaip aiškinama Mar ir Raj klinikinėje apžvalgoje, dalinė autonominė neuropatija, mažas cirkuliuojančio kraujo tūris ir padidėjęs adrenerginis aktyvumas gali prisidėti persidengiančiais būdais. NOS, cGMP ir kraujagyslių signalų perdavimo skirtumai svarbūs todėl, kad signalinio kelio pavadinimas nėra konkretaus paciento diagnozė.

Ką gali parodyti prieštaringi pacientų pasakojimai

Phoenix Rising diskusijoje yra pasakojimas apie ryškų POTS pablogėjimą vartojant metileno mėlio. O Reddit POTS diskusijoje pateikiamas pasakojimas apie iškart pagerėjusius širdies susitraukimų dažnio rodiklius, siejamus su metileno mėliu. Šie pasakojimai apibūdina patirtis ir kelia klausimus; jie neįrodo pagerėjimo ar pablogėjimo priežasties.

Naudingi klausimai yra konkretūs. Ar simptomai buvo vertinami esant tai pačiai kūno padėčiai? Ar kartu su širdies susitraukimų dažniu pakito kraujospūdis? Ar buvo pakeisti vaistai arba kiti papildai? Ar žmogus geriau jautėsi tik trumpai, ar per kitas dienas vėl galėjo ilgiau būti vertikalioje padėtyje ir užsiimti veikla? Pasakojimas, kuriame trūksta šių detalių, neleidžia atskirti vaisto poveikio nuo tuo pat metu vykusių kitų pokyčių ar įprasto simptomų svyravimo.

Žmonėms, kurie taip pat serga ME/CFS, iškart atsiradęs energijos pojūtis neatsako į klausimą, ar veikla sukėlė uždelstą pablogėjimą. Straipsnyje ME/CFS, metileno mėlis ir negalavimas po krūvio aptariamas šis atskiras vertinamas rezultatas. Nei entuziastingi, nei nerimą keliantys pasakojimai nepagrindžia bandymo namuose protokolo.

Kas padarytų teiginį apie POTS įtikinamą?

Naudingame tyrime dalyvautų pacientai su dokumentais patvirtinta diagnoze, būtų nurodyta preparato forma ir vartojimo būdas, naudojamas patikimas palyginamasis gydymas ar placebas ir vertinami tiek simptomai, tiek funkcionavimas. Širdies susitraukimų dažnį ir kraujospūdį reikėtų vertinti kartu. Stebėjimas turi trukti pakankamai ilgai, kad būtų galima ištirti ilgalaikę naudą ir nepageidaujamą poveikį, užuot vieną palankų rodmenį laikant pasveikimu. Tai reikalavimai teiginiui patikrinti, o ne įrodymai, kad gydymas veikia.

Saugumas svarbus ir svarstant būtent šį pasiūlymą. JAV į veną vartojamo ProvayBlue skyrimo informacijoje įspėjama apie galimai mirtiną serotonino sindromą vartojant sąveikaujančius vaistus ir nurodoma, kad preparato vartoti negalima esant G6PD trūkumui dėl hemolizinės anemijos rizikos. Jo indikacija yra įgyta methemoglobinemija, o ne POTS. Ši preparato informacija nepagrindžia geriamojo preparato vartojimo schemos ortostatiniams simptomams gydyti.

Konkretų teiginį, produktą, šiuo metu vartojamų vaistų sąrašą ir siekiamą rezultatą aptarkite su gydytoju, susipažinusiu su jūsų ortostatiniais simptomais. Klausimai, kuriuos verta užduoti prieš svarstant metileno mėlio vartojimą, padeda susisteminti šį pokalbį. Neatsakytas klausimas yra ne tai, ar jis gali pakeisti kraujagyslių veiklą kitomis aplinkybėmis, o tai, ar jis suteikia reikšmingą ir ilgalaikę naudą POTS sergantiems pacientams.