Uso quotidiano e a lungo termine del blu di metilene: cosa è stato studiato?

La ricerca non definisce un regime generale di assunzione quotidiana di blu di metilene per adulti sani. L’esposizione ripetuta nell’uomo è stata studiata, incluso un piccolo studio psichiatrico di sei mesi. Esistono anche studi più lunghi su una formulazione correlata ma chimicamente distinta. Nessuna delle due categorie dimostra che una soluzione commerciale non specificata sia sicura o benefica per un uso indefinito.

La domanda utile è più precisa di «È mai stato studiato a lungo termine?». È: quale sostanza, somministrata per quale via, a chi, per quanto tempo e con quali esiti misurati?

Considera separatamente esposizione e follow-up

Il periodo di esposizione descrive quando è stato somministrato il trattamento. Il follow-up descrive quando i ricercatori hanno controllato successivamente i partecipanti. Un follow-up di tre mesi dopo cinque giorni di trattamento non significa tre mesi di somministrazione. Allo stesso modo, uno studio che termina quando i topi raggiungono i 30 mesi di età non implica necessariamente 30 mesi di trattamento.

La copertina illustra schematicamente questa distinzione. I punti sono esplicativi, non dati misurati degli studi. Il grafico seguente riporta le durate effettive di studi selezionati. «Nessun follow-up separato riportato» significa che il rapporto citato non documenta un ulteriore periodo di osservazione senza trattamento; non significa che ogni possibile esito successivo sia stato valutato e sia risultato normale.

Grafico della durata degli studi

Queste righe non sono raccomandazioni di dosaggio intercambiabili. Il gavage orale introduce il materiale direttamente nello stomaco; l’acqua potabile e il mangime consentono modalità di assunzione differenti. L’infusione endovenosa evita l’assorbimento intestinale. La durata dell’esposizione non elimina queste differenze.

Cosa ci dice l’uso ripetuto nell’uomo

Lo studio sul disturbo bipolare fornisce informazioni più pertinenti sull’uso orale ripetuto del blu di metilene rispetto a una singola scansione cerebrale. Tuttavia, solo 27 dei 37 partecipanti hanno completato lo studio. I partecipanti avevano un disturbo bipolare, assumevano già lamotrigina ed erano monitorati durante il trattamento. Il confronto utilizzava una dose più bassa di blu di metilene anziché un placebo inerte. Questo disegno non può stabilire la sicurezza dell’uso continuativo nelle persone sane né escludere in modo affidabile effetti dannosi non comuni.

Lo studio sull’Alzheimer richiede un’ulteriore distinzione. LMTM è una formulazione ridotta e stabilizzata di metiltioninio con controioni differenti, non una normale soluzione di cloruro di blu di metilene. La sua durata di 15 mesi non deve essere presentata come 15 mesi di sperimentazione su un prodotto commerciale di blu di metilene. L’analisi primaria prespecificata non ha mostrato un beneficio delle dosi più elevate rispetto al controllo a basso dosaggio. Sono stati riportati eventi avversi gastrointestinali e urinari e riduzioni dell’emoglobina. Un’osservazione più lunga ha generato informazioni sulla sicurezza; non ha dimostrato l’assenza di rischi.

Cosa aggiungono gli studi sugli animali

Gli studi sugli animali possono esaminare tessuti ed esposizioni ripetute che sarebbe difficile studiare nelle persone. Mostrano anche perché un risultato favorevole su una singola misura non è sufficiente.

Nell’esperimento di 30 giorni sui ratti, la perossidazione lipidica nel fegato è aumentata mentre la misura renale è diminuita. Diverse misurazioni antiossidanti non sono cambiate. Definire l’intero studio «protezione antiossidante» nasconderebbe questa differenza specifica tra organi. Nell’esperimento di quattro settimane sui topi, l’esposizione più elevata ha prodotto variazioni maggiori del microbioma. Lo studio non ha stabilito se tali cambiamenti persistessero dopo l’interruzione.

Neppure un’esposizione più lunga ha prodotto automaticamente il beneficio previsto. Gli esperimenti sull’invecchiamento scheletrico non hanno impedito la perdita ossea associata all’età. La loro rilevanza per le affermazioni sulla longevità dipende dall’endpoint: morfologia ossea, sopravvivenza e durata della vita nell’uomo sono questioni distinte.

Lo studio cronico del National Toxicology Program ha identificato attività cancerogena con diversi livelli di evidenza a seconda del sesso e della specie. Anche il relativo studio di due anni ha riportato anemia in alcuni gruppi esposti. Questi risultati non forniscono un rischio numerico di cancro per un regime commerciale nell’uomo. Escludono però che due anni di somministrazione negli animali possano essere considerati una rassicurazione priva di complicazioni. L’articolo sulle evidenze di cancerogenicità spiegate esamina questi risultati separatamente.

Dipendenza, astinenza, tolleranza e uso ciclico

Questi termini descrivono questioni differenti.

• Dipendenza implica un controllo compromesso e la prosecuzione dell’uso nonostante i danni. Gli studi sopra citati non dimostrano l’esistenza di una sindrome da dipendenza da blu di metilene. Inoltre, non erano progettati per dimostrare l’assenza di potenziale di dipendenza negli utilizzatori a lungo termine senza supervisione.
• Astinenza indica una sindrome riproducibile dopo la riduzione o l’interruzione di una sostanza. Non ho individuato evidenze controllate che definiscano una caratteristica sindrome da astinenza da blu di metilene. Stanchezza, ansia o difficoltà di concentrazione dopo l’interruzione sono segnalazioni da approfondire, ma da sole non sono sufficienti per identificare un’astinenza. La ricomparsa di un problema sottostante, altre sostanze e cambiamenti nel sonno possono complicarne l’interpretazione.
• Tolleranza indica una risposta ridotta alla stessa esposizione nel tempo. La diminuzione di un «boost» soggettivo non ne identifica la causa né dimostra che una dose maggiore sia appropriata. Per verificare tale ipotesi, gli studi dovrebbero includere esiti standardizzati ripetuti e misurazioni dell’esposizione.
• Uso ciclico indica periodi pianificati di assunzione e sospensione della sostanza. Le evidenze citate non convalidano uno schema che prevenga tolleranza, dipendenza o danno cumulativo. Un protocollo tossicologico animale di cinque giorni alla settimana è uno schema sperimentale, non una raccomandazione di uso ciclico nell’uomo. I risultati delle ricerche possono inoltre confondere la sostanza oggetto di studio con quella che causa dipendenza. Per esempio, un esperimento sulla tolleranza e l’astinenza da oppioidi ha utilizzato blu di metilene in un modello cellulare esposto a oppioidi. Non era uno studio sull’astinenza da blu di metilene.

Questioni ancora irrisolte

Per gli adulti sani che assumono ripetutamente blu di metilene, la ricerca citata non stabilisce una durata per la quale l’eventuale beneficio rimanga sostenuto, un momento ottimale per interrompere l’assunzione, uno schema di uso ciclico convalidato o tassi affidabili di effetti avversi ritardati. Inoltre, non stabilisce se un normale risultato di laboratorio a breve termine predica la sicurezza anni dopo.

Il rischio cumulativo e l’accumulo del farmaco sono correlati ma distinti. L’esposizione ripetuta può essere rilevante anche quando il farmaco non si accumula indefinitamente, e un nuovo medicinale con cui interagisce può modificare il rischio dopo un periodo privo di eventi. L’attuale etichetta di PROVAYBLUE per uso endovenoso documenta gravi interazioni serotoninergiche, rischio di anemia emolitica e maggiore esposizione in caso di funzionalità renale compromessa. Non autorizza l’uso orale indefinito.

Per una decisione individuale, le informazioni utili sono la formulazione esatta, la via, la quantità, la frequenza, la data di inizio, gli altri medicinali e gli eventuali sintomi. Consulta quanto a lungo il blu di metilene rimane nell’organismo insieme ai suoi effetti collaterali e controindicazioni. Una storia di buona tolleranza costituisce evidenza relativa a quell’esposizione passata, non una garanzia per quella successiva. ::