Blu di metilene e cognizione postoperatoria: studi sull'uomo e meccanismi negli animali

Talvolta gli anziani escono da un intervento chirurgico maggiore con una minore lucidità mentale rispetto a prima. Le famiglie lo notano. I clinici lo misurano. La domanda è se il blu di metilene, somministrato in prossimità dell'anestesia, protegga il cervello. Due tipologie di evidenze affrontano questa domanda, rispondendo a suoi aspetti diversi. Uno studio perioperatorio sull'uomo riporta ciò che è accaduto ai pazienti. Un modello su topi anziani propone come la protezione potrebbe funzionare all'interno dei neuroni. Nessuno dei due può sostituire l'altro.

Il primo passo è distinguere due esiti che vengono spesso confusi.

Delirium e declino cognitivo misurato sono concetti diversi

Il delirium postoperatorio è un disturbo acuto e fluttuante dell'attenzione e della consapevolezza. Un paziente è lucido in un dato momento e confuso un'ora dopo. Gli ospedali lo rilevano con strumenti utilizzati al letto del paziente, come il 3D-CAM, solitamente più di una volta al giorno, perché una singola valutazione può non rilevarlo.

La disfunzione cognitiva postoperatoria è un'altra cosa. È un calo misurato mediante test formali rispetto ai valori basali preoperatori dello stesso paziente, che riguardano memoria, attenzione e funzioni esecutive. I test vengono eseguiti giorni o settimane dopo. Un paziente può presentare una delle due condizioni senza l'altra.

Questa distinzione è importante perché i due esiti vengono misurati con strumenti diversi, in momenti diversi e da valutatori diversi. Quando uno studio li riporta entrambi, vanno letti come due affermazioni separate. Le basi di questo approccio alla lettura della letteratura sugli studi clinici sono illustrate in come leggere la ricerca sul blu di metilene.

Come si è svolto lo studio sull'uomo

Le principali evidenze sull'uomo provengono da uno studio randomizzato in aperto presso lo Huashan Hospital, pubblicato sul Journal of Clinical Anesthesia nel 2021. Sono stati arruolati 248 pazienti di età compresa tra 60 e 80 anni sottoposti a chirurgia maggiore elettiva non cardiaca, con esclusione della neurochirurgia, comprendente interventi toracici, ortopedici, urologici e addominali maggiori. Metà ha ricevuto blu di metilene 2 mg/kg per via endovenosa, diluito a 50 mL e infuso nell'arco di 60 minuti immediatamente dopo l'induzione dell'anestesia. L'altra metà ha ricevuto 50 mL di soluzione fisiologica con le stesse tempistiche.

Il delirium era l'endpoint primario. I valutatori hanno effettuato lo screening con il 3D-CAM due volte al giorno, a distanza di almeno sei ore, nei giorni postoperatori da 1 a 5 o fino alla dimissione, e hanno caratterizzato i casi positivi allo screening mediante la Memorial Delirium Assessment Scale. La confusione nella sala risveglio è stata registrata separatamente come delirium al risveglio dall'anestesia. La cognizione era l'endpoint secondario: una batteria di test formali il giorno prima dell'intervento e nuovamente intorno al giorno postoperatorio 7, con il declino definito come un peggioramento superiore a una deviazione standard in almeno due test. Si tratta di un declino precoce, oggi generalmente chiamato recupero neurocognitivo ritardato. A tre mesi i ricercatori hanno utilizzato uno screening telefonico, il TICS-m, ma non era disponibile una valutazione basale preoperatoria con il TICS-m per il confronto.

I risultati precoci erano a favore del blu di metilene. Il delirium si è verificato in 9 dei 124 pazienti trattati con blu di metilene (7.3 per cento), contro 30 dei 124 controlli (24.2 per cento), con un odds ratio aggiustato di 0.24 e un intervallo di confidenza al 95 per cento da 0.11 a 0.53. Il declino cognitivo precoce si è verificato in 20 su 124 (16.1 per cento), contro 49 su 122 (40.2 per cento). Il delirium al risveglio dall'anestesia nella sala risveglio era simile tra i gruppi, circa il 18 contro il 23 per cento. A tre mesi, i punteggi telefonici erano quasi identici (mediane 34.5 e 34.0), senza differenze statistiche.

Questi numeri vanno letti insieme ai loro limiti. Lo studio era esplicitamente in aperto. Gli anestesisti conoscevano l'assegnazione ai gruppi e il blu di metilene colora le urine di blu-verde per tre-cinque giorni, il che può rivelare il gruppo a pazienti e valutatori. Lo studio era monocentrico. Il follow-up cognitivo con un'adeguata valutazione basale è durato circa una settimana; lo screening telefonico a tre mesi non può mostrare un cambiamento rispetto al basale perché non esiste un punteggio telefonico basale. Gli eventi riportati nelle tabelle, come nausea, vomito e capogiri, erano simili tra i gruppi, e per nessun paziente sono state segnalate sindrome serotoninergica o anemia emolitica clinicamente significativa. La febbre era più comune con il blu di metilene (16 su 124 contro 3 su 124). Alterazioni della funzionalità epatica sono comparse in entrambi i gruppi ed erano associate ai casi di epatectomia.

Cosa aggiunge il modello su topi anziani

Uno studio separato su topi di 18 mesi affronta una domanda sui meccanismi, non una domanda clinica. Quarantacinque topi maschi C57BL/6J sono stati suddivisi in tre gruppi di quindici: solo ossigeno, sevoflurano al 3 per cento per due ore oppure la stessa esposizione al sevoflurano preceduta, due ore prima, da una singola iniezione intraperitoneale di blu di metilene da 5 mg/kg. Apprendimento e memoria sono stati valutati con il labirinto acquatico di Morris, mentre il tessuto ippocampale è stato esaminato per studiare la forma dei mitocondri e le proteine che regolano la fissione mitocondriale.

Il sevoflurano ha aumentato la proteasi SENP3, rimosso una piccola proteina modificatrice (SUMO2/3) dal regolatore della fissione Drp1, frammentato i mitocondri e peggiorato le prestazioni nel labirinto. Il pretrattamento con blu di metilene ha invertito ogni passaggio di questa catena: minore deSUMOilazione di Drp1, minore frammentazione, migliori punteggi di memoria. Gli autori presentano lo stato di SUMOilazione di Drp1 come un interruttore che collega l'esposizione all'anestetico al danno mitocondriale e cognitivo.

È un percorso concreto e verificabile, che rende il segnale osservato nell'uomo meno sorprendente dal punto di vista biologico. Ma va considerato tutto ciò che il modello non rappresenta. Si trattava di topi anziani ma per il resto sani, sottoposti alla sola anestesia, senza intervento chirurgico né comorbilità. Il farmaco è stato iniettato nell'addome due ore prima dell'esposizione, secondo un protocollo di pretrattamento diverso dall'infusione clinica dopo l'induzione. Le evidenze tissutali nell'ippocampo del topo non dimostrano che lo stesso percorso spieghi il risultato nell'uomo.

I due studi a confronto

Un secondo protocollo, più ampio, chiarisce la direzione in cui si sta muovendo questo ambito di ricerca. Lo studio registrato sulla chirurgia pancreatica NCT04529265 prevedeva 314 pazienti di età compresa tra 55 e 80 anni, il doppio mascheramento di partecipanti e valutatori degli esiti e due dosi intraoperatorie per un totale di 3 mg/kg, con il delirium durante il ricovero come endpoint primario e la cognizione al giorno 7, i marcatori infiammatori e un follow-up oncologico più lungo come endpoint secondari. Il registro riporta il completamento nel dicembre 2024 e i risultati sono poi stati pubblicati sul Journal of Clinical Anesthesia nel 2026. Questa replica in cieco è lo studio da seguire prima di considerare il risultato dello studio in aperto come un dato consolidato.

La sicurezza in sala operatoria non si estende all'uso domestico

Tutti i risultati cognitivi sopra riportati derivano da un uso endovenoso sotto supervisione durante un intervento chirurgico. Questo contesto comprende anestesisti, monitor, farmaci per la rianimazione e controlli sui medicinali che possono interagire. Nulla di tutto questo si trasferisce all'uso orale a casa.

Due precauzioni sono specifiche. Il blu di metilene inibisce la monoamino ossidasi, quindi associarlo ad antidepressivi serotoninergici può scatenare una sindrome serotoninergica, un rischio riportato nelle informazioni prescrittive della formulazione iniettabile come avvertenza in riquadro; i medicinali che interagiscono sono descritti in interazioni farmacologiche del blu di metilene. I pazienti con deficit di G6PD sono a rischio di emolisi. La colorazione blu di urine e pelle, di per sé innocua, è anche il motivo per cui gli studi futuri dovranno curare il mascheramento più di quanto abbia fatto lo studio in aperto. I principi generali di sicurezza per la manipolazione e l'approvvigionamento sono riassunti in nozioni di base sulla sicurezza del blu di metilene.

In sintesi

Uno studio in aperto su pazienti chirurgici anziani riporta una riduzione sostanziale del delirium e del declino precoce misurato dopo una singola dose endovenosa intraoperatoria, senza differenze cognitive a tre mesi e con i punti deboli del mascheramento dichiarati dagli stessi autori. Un modello di anestesia su topi anziani offre una spiegazione mitocondriale coerente di come potrebbe verificarsi tale protezione. Queste vanno considerate due affermazioni separate: un segnale clinico in attesa di una replica in cieco e un meccanismo in attesa di conferma nell'uomo. Chi segue più in generale gli esiti relativi alla memoria nell'invecchiamento potrebbe trovare utile anche blu di metilene e memoria nell'invecchiamento.