Methylene blue untuk apnea tidur dan mendengkur: apa yang harus dibuktikan oleh sebuah klaim

Sebuah klaim beredar di forum-forum tidur kira-kira dalam bentuk seperti ini. Methylene blue meningkatkan penggunaan oksigen di dalam sel, kata orang, dan setelah beberapa hari mengonsumsinya mereka berhenti mendengkur, berhenti terbangun sambil megap-megap, dan mulai bernapas sepanjang malam tanpa masker. Farmakologi yang dikaitkan dengan klaim tersebut bukanlah rekaan. Methylene blue memang berinteraksi dengan transfer elektron mitokondria. Yang dilakukan argumen itu adalah melewatkan satu langkah: apnea tidur adalah kegagalan mekanis pada jalan napas bagian atas, dan perubahan cara sel menangani oksigen tidak mengubah apakah tenggorokan tetap terbuka.

Kesenjangan itu memisahkan tiga hal yang sering dibicarakan seolah-olah merupakan satu hal yang sama: kondisinya, pengukuran yang mendefinisikannya, dan pengalaman yang dilaporkan tentang malam yang terasa lebih baik.

Kondisi ini adalah masalah saluran

Saat tidur, otot yang menjaga tenggorokan tetap terbuka akan mengendur. Pada sebagian orang, jalan napas menyempit cukup jauh sehingga udara yang melewatinya membuat jaringan lunak bergetar, dan getaran itulah yang menghasilkan dengkuran. Pada orang lain, jalan napas menutup sepenuhnya selama sepuluh detik atau lebih, yang disebut apnea, atau menyempit cukup jauh sehingga aliran udara berkurang dan oksigen turun, yang disebut hipopnea. Kejadian tersebut berakhir ketika penurunan oksigen dan peningkatan karbon dioksida memicu arousal singkat, tonus otot kembali, jalan napas terbuka, dan orang tersebut kembali tertidur.

Variabel yang relevan bersifat anatomis dan perilaku. Bentuk rahang, pangkal lidah, lingkar leher, keterbukaan saluran hidung, posisi tubuh, alkohol, sedatif, dan kedalaman tidur semuanya memengaruhi seberapa sering jalan napas menutup. Obat yang membuat sel menangani oksigen secara berbeda tidak termasuk dalam daftar tersebut. Inilah sebabnya narasi mekanistik itu, seakurat apa pun bagian-bagiannya, tidak dapat langsung diterapkan. Narasi tersebut menggambarkan sistem yang berbeda.

Apa yang dihitung studi tidur, dan apa yang tidak dihitungnya

Polisomnogram merekam aliran udara di hidung dan mulut, upaya bernapas dari sabuk di sekitar dada dan perut, saturasi oksigen dari sensor di jari, suara dengkuran, posisi tubuh, serta aktivitas listrik otak bersama kanal gerakan mata dan otot dagu agar tahap tidur dan arousal dapat dinilai. Tes apnea tidur di rumah menyederhanakan pengukuran ini, biasanya menjadi aliran udara, upaya bernapas, oksimetri, dan posisi.

Dari kanal-kanal tersebut diperoleh sejumlah angka. Indeks apnea-hipopnea adalah jumlah apnea dan hipopnea per jam tidur. Indeks desaturasi oksigen menghitung penurunan saturasi per jam. Indeks arousal menghitung gangguan tidur per jam. Selain itu, studi melaporkan total waktu tidur, efisiensi tidur, waktu terjaga setelah mulai tertidur, dan waktu yang dihabiskan pada setiap tahap tidur.

Inilah bagian yang penting dalam mengevaluasi klaim pengobatan apa pun. Setiap angka tersebut mengukur sesuatu yang terjadi selama satu malam tertentu. Tidak satu pun mengukur kecenderungan jalan napas untuk kolaps. Kecenderungan itu disimpulkan dari hasil malam tersebut, dan kualitas kesimpulan tersebut hanya sebaik tingkat keterwakilan malam itu.

Jumlah kejadian juga tidak stabil. Seseorang yang menghabiskan lebih banyak waktu tidur dalam posisi miring akan mencatat lebih sedikit kejadian. Posisi tubuh, tahap tidur, hidung tersumbat, konsumsi alkohol baru-baru ini, perubahan berat badan, jenis sensor aliran udara, dan aturan penilaian semuanya dapat mengubah hasil, dan malam pertama di laboratorium sering kali lebih buruk daripada malam kedua. Apa pun persyaratan lain sebuah klaim pengobatan, rancangannya harus mampu mengatasi fakta bahwa dua malam berturut-turut pada orang yang sama tanpa pengobatan dapat memberikan hasil berbeda.

Malam yang terasa lebih baik bukanlah perubahan yang terukur

Gejala yang menjadi dasar tindakan seseorang berupa kesan: dengkuran berkurang, megap-megap berhenti, saya tidur lebih baik, saya punya lebih banyak energi. Pengalaman tersebut nyata, tetapi juga merupakan ukuran yang buruk untuk obstruksi jalan napas.

Epworth Sleepiness Scale meminta seseorang menilai seberapa besar kemungkinan dirinya tertidur dalam delapan situasi sehari-hari. Pittsburgh Sleep Quality Index menanyakan pengalaman selama bulan sebelumnya. Keduanya merupakan laporan seseorang tentang dirinya sendiri, sehingga mudah diisi dan mudah berubah tanpa perubahan pada masalah yang mendasarinya. Orang mencari pengobatan ketika mereka merasa paling buruk, sehingga pengukuran pertama sudah cenderung berada di sisi yang buruk, dan pengukuran berikutnya cenderung tampak lebih baik hanya karena alasan tersebut. Siapa pun yang tahu bahwa dirinya telah menerima suatu pengobatan akan mengharapkan perbaikan.

Ada cara-cara konkret sebuah malam dapat membaik tanpa perubahan pada jalan napas. Arousal yang memecah tidur dapat terjadi tanpa banyak desaturasi, dan malam dengan lebih banyak tidur dalam memiliki lebih sedikit arousal semacam itu. Seseorang yang kebetulan menghabiskan malam dalam posisi miring akan mencatat lebih sedikit kejadian. Tidak satu pun dari hal ini merupakan penipuan; ini adalah alasan biasa mengapa laporan subjektif dan studi yang dinilai secara objektif tidak selalu sesuai.

Di mana methylene blue benar-benar bekerja

Methylene blue adalah pewarna redoks. Zat ini menerima dan menyumbangkan elektron, serta dapat membawa elektron dari bagian rantai transpor elektron menuju sitokrom c. Pada mitokondria otak yang diisolasi, zat ini meningkatkan produksi ATP dan memulihkan potensial membran ketika kompleks I atau kompleks III dihambat. Pada hepatosit tikus, zat ini melindungi sel yang transpor elektronnya telah diblokir oleh dua obat, dan pada astrosit yang kekurangan glukosa sekaligus oksigen, zat ini meningkatkan respirasi seluler.

Baca rinciannya dan gambaran tersebut berubah. Pada mitokondria otak yang sama, methylene blue meningkatkan pembentukan hidrogen peroksida dan meningkatkan konsumsi oksigen saat istirahat, sementara respirasi yang distimulasi ADP tetap tidak berubah. Lebih banyak oksigen yang dikonsumsi ketika mitokondria sedang tidak aktif tidak berarti lebih banyak energi yang dihasilkan. Pada mitokondria hati tikus yang diisolasi, peningkatan konsentrasi menurunkan rasio kontrol respirasi dan memicu pembengkakan, yang oleh para penulis dijelaskan sebagai uncoupling fosforilasi oksidatif. Methylene blue tidak sekadar membuat respirasi lebih efisien; zat ini mengubah keterkaitan antara konsumsi oksigen dan keluaran ATP, dengan arah yang bergantung pada konsentrasi.

Versi klasik dari narasi tersebut, yaitu bahwa methylene blue menghambat pensinyalan oksida nitrat, juga tidak sesederhana yang biasanya diceritakan. Pada sel otot polos arteri pulmonalis yang dikultur, penghambatan akumulasi GMP siklik oleh nitrovasodilator dan oleh faktor relaksasi yang berasal dari endotel dapat direproduksi dengan menghasilkan superoksida, dan methylene blue sendiri menghasilkan superoksida. Pada sel endotel yang dikultur tanpa glukosa, konsentrasi di atas sekitar 5 mikromolar meningkatkan stres oksidan intraseluler. Sebuah tinjauan literatur respons-dosis menggambarkan polanya sebagai hormetik: dosis menengah meningkatkan aktivitas sitokrom oksidase, sedangkan dosis lebih tinggi menurunkannya. Arah efek berbalik ketika dosis meningkat.

Dua pengukuran lain menunjukkan hal yang sama. Pada anjing, methylene blue menggeser rasio laktat terhadap piruvat arteri, sebuah penanda keadaan redoks jaringan, dan pada dasarnya tidak mengubah curah jantung, denyut jantung, maupun tekanan arteri. Pada relawan manusia yang diberi methylene blue secara intravena, aliran darah serebral global menurun, bukan meningkat, yang sulit diselaraskan dengan gagasan bahwa obat tersebut mengantarkan lebih banyak oksigen ke otak.

Perubahan biokimia yang dapat diukur tanpa perubahan fungsi yang sesuai adalah pola yang harus diatasi oleh sebuah klaim, bukan bukti bahwa klaim tersebut sudah terbukti.

Tiga argumen yang tidak menutup kesenjangan tersebut

Yang pertama berkaitan dengan hidung. Hidung tersumbat mendorong orang untuk bernapas melalui mulut, dan bernapas melalui mulut memperburuk dengkuran, sehingga mudah tergoda untuk menangani gejala hidung dan berharap seluruh masalah membaik. Keterbukaan saluran hidung merupakan salah satu faktor dalam gangguan pernapasan saat tidur. Namun, itu bukanlah kolapsnya jalan napas. Obstruksi pada apnea tidur terjadi di belakang langit-langit lunak dan di pangkal lidah, setelah hidung dalam jalur aliran udara, dan tidak ada dalam publikasi tentang methylene blue yang menunjukkan bahwa zat ini membuka struktur tersebut.

Yang kedua adalah argumen mitokondria, yang paling sering dikemukakan. Pernyataan bahwa sel menggunakan oksigen secara lebih efektif adalah pernyataan tentang metabolisme jaringan. Apnea adalah pernyataan tentang aliran udara. Selama kejadian obstruktif, oksigen arteri turun karena udara berhenti bergerak, bukan karena sel berhenti menggunakannya. Memindahkan elektron dengan lebih baik di dalam mitokondria tidak membuka kembali faring yang tertutup, dan jika methylene blue meningkatkan konsumsi oksigen saat istirahat sementara respirasi terkopel tetap tidak berubah, pertanyaan yang muncul pada malam dengan oksigen rendah adalah tentang kebutuhan, bukan pasokan.

Yang ketiga adalah anekdot. Seseorang yang mencoba methylene blue tidak dapat menjalankan uji buta pada dirinya sendiri, dan untuk obat ini masalahnya sangat besar: zat ini merupakan pewarna yang sangat mencolok. Urine berubah menjadi biru, begitu pula keringat dan air mata. Methylene blue juga merupakan penghambat reversibel monoamine oxidase A yang poten, yang mengubah cara usus menangani amina dari makanan ketika dikonsumsi secara oral dan memiliki risiko interaksi yang terdokumentasi dengan obat serotonergik. Efek stimulan semacam itu dapat dengan mudah terasa sebagai tidur yang lebih baik tanpa adanya perubahan pada jalan napas.

Tidak satu pun dari hal ini berarti seseorang keliru tentang malam yang dialaminya sendiri. Artinya, laporan tentang malam yang terasa lebih baik memerlukan pengukuran pendamping sebelum dapat menjadi klaim tentang apnea.

Apa yang harus dibuktikan oleh klaim tersebut

Jika dijabarkan secara sederhana, klaim yang kredibel akan terlihat seperti ini.

1. Diagnosis yang dikonfirmasi melalui studi tidur yang dinilai sebelum pengobatan dimulai, dengan tingkat keparahan dinyatakan, sehingga ada sesuatu yang dapat dibandingkan.
2. Kelompok kontrol bersamaan yang diacak. Karena jumlah kejadian dapat berubah dengan sendirinya, rangkaian sebelum-dan-sesudah tanpa kontrol tidak dapat memisahkan efek pengobatan dari perubahan alami tersebut. Rancangan crossover menarik tetapi membawa masalah tersendiri: warna urine merupakan petunjuk kuat mengenai periode mana yang sedang dijalani peserta.
3. Penjelasan terbuka tentang pembutaan. Uji terhadap senyawa yang memiliki warna terlihat harus menjelaskan bagaimana peneliti menangani fakta bahwa peserta dapat melihat kelompok mana yang mereka masuki, dan plasebo dengan warna yang disamakan merupakan salah satu cara melakukannya.
4. Endpoint primer yang objektif: perubahan jumlah kejadian per jam, atau perubahan indeks desaturasi, dibandingkan baseline. Skor kuesioner seharusnya berada dalam daftar sekunder, sehingga dapat dilaporkan secara jujur tanpa menjadi dasar utama klaim.
5. Jumlah malam yang direkam cukup untuk menyerap variasi antarmalam, yang biasanya berarti lebih dari satu malam pada setiap kondisi.
6. Kepatuhan diukur, bukan diasumsikan.
7. Pelaporan keamanan yang sesuai dengan populasinya, termasuk orang yang menggunakan obat serotonergik.
8. Rencana hasil dan analisis yang ditetapkan sebelum data dikumpulkan.

Lembar kerja yang dapat Anda isi untuk menilai klaim tertentu disertakan bersama artikel ini: lembar kerja perbandingan hasil. File HTML mandiri tersebut juga dapat digunakan secara offline jika disimpan dan dibuka di browser.

Jika sebuah uji melaporkan penurunan bermakna dalam jumlah kejadian per jam pada orang dengan penyakit yang telah dikonfirmasi, itu akan menjadi hasil yang mencolok, dan hasil tersebut akan menuntut penjelasan tentang bagaimana suatu senyawa yang bekerja pada transfer elektron memengaruhi faring.

Bacaan terkait dalam seri ini: bukti tentang methylene blue dan tidur, yang membahas insomnia dan waktu pemberian, serta kasus paralel tentang methylene blue pada COPD dan oksigen rendah. Dua halaman penting jika Anda menggunakan ini dalam praktik: apa yang dilakukan methylene blue terhadap oksimetri nadi dan pemeriksaan laboratorium, karena pewarna dalam darah mengubah hasil yang dilaporkan beberapa instrumen, dan daftar pertanyaan untuk diajukan kepada klinisi tentang methylene blue.

Apa yang sebaiknya dilakukan sebagai gantinya, dan satu hal yang layak diperiksa

Tidak ada dalam pembahasan di atas yang menjadi alasan untuk menghentikan terapi tekanan positif jalan napas atau melewatkan studi tidur diagnostik. Keduanya tetap menjadi standar rujukan, dan satu malam menggunakan mesin menghasilkan pengukuran yang tidak dapat diberikan oleh suplemen.

Jika Anda mengonsumsi methylene blue untuk alasan lain dan tidur dengan buruk, lakukan pengukuran tidur daripada hanya menarik kesimpulan. Mintalah angkanya: berapa banyak kejadian per jam, indeks desaturasi, berapa lama waktu yang dihabiskan di bawah saturasi sembilan puluh persen, dan indeks arousal. Nilai-nilai itulah yang harus diubah oleh suatu pengobatan.

Satu variabel yang benar-benar dapat diverifikasi oleh pembeli adalah kandungan produk. Kemurnian adalah perbedaan antara bahan yang sesuai dengan spesifikasi farmakope dan bahan yang tidak sesuai, dan jalur praktis menuju tingkat kemurnian tertinggi yang tersedia adalah kesesuaian dengan monograf United States Pharmacopeia untuk methylene blue. Banyak penjual yang mengklaim kesesuaian tersebut hanya menguji logam berat dan berhenti sampai di sana. Blupreme bekerja dengan produsen farmasi, menguji spesifikasi lengkap, termasuk identitas, kemurnian, pengotor organik, pelarut residu, pengotor unsur, residu pembakaran, batas mikroba, dan endotoksin bakteri, serta menerbitkan sertifikat analisis lengkap untuk batch tersebut. Dokumentasi itu memberi tahu Anda apa yang terdapat dalam bahan tersebut. Dokumentasi itu tidak memberi tahu Anda bahwa bahan tersebut mengobati apnea tidur. :::