מאמר
מתילן כחול לגרד מתמשך בפי הטבעת: ראיות ומגבלות
דמיינו מטופל שניסה במשך חודשים קרמים להגנה על העור, תכשירים נגד פטריות, משחות סטרואידיות ושינויים בהרגלי ההיגיינה, אך הגרד הלילי בפי הטבעת נמשך. מנתח קולורקטלי מזכיר אפשרות להזריק צבע כחול לעור סביב פי הטבעת. רוב הקוראים מדמיינים נוזל מרגיע המצפה את העור, כמו עוד קרם מקומי שמוחדר באמצעות מחט. ההליך שעליו מדובר מבוסס על רעיון אחר. הוא פוגע בקצות עצבים תחושתיים קטנים בדרמיס כדי לקטוע את מעגל הגרד והגירוד, והראיות התומכות בו מבוססות על מספר קטן של סדרות מקרים כירורגיות ללא קבוצת ביקורת, עם מעקב לא אחיד.
מאמר זה סוקר את הספרות בנושא. הוא עוסק במה שכולל ההליך המבוצע בידי מומחה, במה שיש לשלול לפני שהגרד מוגדר כאידיופתי, בממצאים של שני מקורות מרכזיים ובמגבלות הראיות. לרקע על התרכובת עצמה, ראו כיצד מתילן כחול פועל ברמת התא, ולרשימה הרחבה יותר ראו שימושים רפואיים מאושרים ונחקרים.
הליך, לא קרם
הזרקת מתילן כחול לתוך העור או ממש מתחתיו לטיפול בגרד אידיופתי עמיד בפי הטבעת היא הליך פולשני המבוצע בידי איש מקצוע רפואי. בפרוטוקולים שפורסמו מוזרק מתילן כחול מדולל לתוך הדרמיס של העור הנגוע סביב פי הטבעת בתנאים סטריליים, בדרך כלל בהרדמה מקומית או בחסם אזורי, כשהמטופל שוכב על בטנו. המנגנון המיועד הוא הרס כימי של קצות עצבים תחושתיים שטחיים. האגודה האמריקאית למנתחי המעי הגס והחלחולת מתארת הזרקה לתוך העור הנגוע ומתחתיו, ומזהירה שהזרקה קרובה מדי לפני השטח עלולה לגרום לפגיעה בשלמות העור או להתכייבות.
שלוש הבחנות חשובות כאן. ראשית, מריחת מתילן כחול על פני העור אינה ההתערבות שנבחנה במחקרים אלה, ואין ראיות מקבילות לכך שהיא יכולה להחליף את ההליך התוך־עורי. שנית, אין להסיק מהפרוטוקולים שפורסמו שניתן להזריק באופן עצמאי. השליטה בעומק ההזרקה היא המשתנה הקריטי לבטיחות: הזרקה שטחית מדי עלולה לגרום להתכייבות ולנמק, והזרקה עמוקה מדי או בטכניקה לא סטרילית עלולה לגרום למורסה ולפגיעה במבנים אנטומיים. שלישית, תכשיר המתילן הכחול להזרקה המשווק בארצות הברית מיועד, לפי התווייתו, לטיפול תוך־ורידי במתהמוגלובינמיה נרכשת, ולכן השימוש התוך־עורי סביב פי הטבעת הוא מחוץ להתוויה המאושרת. קוראים הנוטלים תרופות סרוטונרגיות צריכים לעיין גם באזהרות לגבי תסמונת סרוטונין ואינטראקציות בין תרופות, הנדונות בהמשך.
קודם מאבחנים: לרוב יש סיבה לגרד
גרד בפי הטבעת מתאר תסמין, לא מחלה אחת. ההנחיות מסווגות את הגורמים המשניים לגורמים אנורקטליים, עוריים, זיהומיים, מערכתיים, מגרים ופסיכוגניים, וממליצות על בירור ההיסטוריה הרפואית, בדיקה אנורקטלית הכוללת אנוסקופיה ובדיקות ממוקדות לפני קביעת ההגדרה אידיופתי. הנחיות הפרקטיקה של האגודה האיטלקית לכירורגיה קולורקטלית מפרטות את הבירור הזה, לרבות מטושים או גרידות, בדיקות מעבדה, תבחיני מטלית וביופסיה בהתאם לממצאים.
גורמים שכיחים שיש לשלול כוללים טחורים, פיסורה, פיסטולה, קפלי עור, דליפת צואה או אי־שליטה בצואה, צניחה ויבלות, לצד דלקת עור ממגע עקב סבונים, מגבונים, חומרי בישום ותכשירים מקומיים, וכן לחות וזיהום בצואה שאינו נראה לעין. מצבים עוריים העלולים להיראות דומים כוללים פסוריאזיס, ליכן סקלרוזוס וליכן סימפלקס כרוניקוס. זיהומים כוללים קנדידה, דרמטופיטים, תולעי סיכה, גרדת וגורמים המועברים במגע מיני. מצבים מערכתיים הקשורים לגרד כוללים סוכרת, מחלת כבד כולסטטית, מחלת כליות כרונית והפרעות בבלוטת התריס. נגעים מתמשכים, לא טיפוסיים או מכויבים מצדיקים ביופסיה כדי לשלול נאופלזיה תוך־אפיתלית אנאלית או מחלת פאג'ט חוץ־שדית. רק הקבוצה הקטנה מאוד של מטופלים עם תסמינים מתמשכים ועזים למרות הבירור הזה והטיפול השמרני נשקלת להזרקה; זו גם העמדה המוצגת בהנחיות ASCRS למטופלים.
מה נמצא במטא־אנליזה משנת 2023
הסקירה המקיפה ביותר היא מטא־אנליזה חד־זרועית משנת 2023 של ג'יה ועמיתיו, שאיגדה 7 מחקרים ו־225 מטופלים. שיעור היעלמות התסמינים לאחר הזרקה אחת היה 76.1 אחוזים (רווח סמך של 95 אחוזים: 64.9 עד 87.3), ועלה ל־85.4 אחוזים לאחר הזרקה שנייה. שיעור ההפוגה המדווח היה 75.3 אחוזים לאחר שנה ו־77.3 אחוזים לאחר שלוש שנים, וירד ל־24.0 אחוזים לאחר חמש שנים.
יש לקרוא את המספרים האלה בזהירות. המחקרים שאוגדו היו סדרות ללא קבוצת ביקורת מהשנים 1979 עד 2019, עם טכניקות, ריכוזים ומדדי תוצאה שונים, וההטרוגניות הסטטיסטית הייתה גבוהה. האחוזים לטווח הארוך אינם נובעים מעוקבה אחת שנעקבה במשך חמש שנים. מחקרים קטנים שונים תרמו נתונים בנקודות זמן שונות, ולכן הנתון לאחר חמש שנים אינו יציב. הסיבוכים האופייניים היו צביעה כחולה זמנית של העור וחוסר תחושה סביב פי הטבעת, ובין האירועים שדווחו היו צלוליטיס, המטומה, דליפת צואה זמנית, אצירת שתן, מורסה שטחית ושינוי ממושך בתחושה. חשוב לציין שסדרת המקרים ההיסטורית של אאוסביו ועמיתיו (1990), שבה דווח על נמק בעור, לא נכללה בין שבעת המחקרים שאוגדו, ולכן הניסוחים המרגיעים בנוגע לבטיחות במטא־אנליזה אינם מעידים שנמק מעולם לא התרחש. סיכום פרופיל הבטיחות של מתילן כחול שלנו מציג את האירועים האלה בהקשרם.
מה נמצא במחקר היחיד הגדול ביותר
המחקר היחיד הגדול ביותר הוא סקירה רטרוספקטיבית משנת 2019 של מאגר נתונים פרוספקטיבי, מאת קים ועמיתיו. מתוך 362 מטופלים שפנו עקב גרד בפי הטבעת, חל שיפור אצל 259 בעקבות טיפול שמרני, ונותרו 103 עם תסמינים חמורים ועמידים שטופלו בהזרקה תוך־עורית. בפרוטוקול עורבבו 5 mL של תמיסת אם של מתילן כחול בריכוז 1 אחוז עם 15 mL של לידוקאין בריכוז 1 אחוז, לקבלת 20 mL של תמיסה להזרקה בריכוז סופי של כ־0.25 אחוזים, שהוזרקה בהרדמת אוכף. ההבחנה בין ריכוז תמיסת האם לריכוז הסופי חוזרת בספרות: מאמרים המציינים 1 אחוז מתארים לעיתים קרובות את תמיסת האם, ולא את התערובת המדוללת שהוזרקה בפועל.
לאחר שישה שבועות, 87 מתוך 96 המטופלים שבמעקב (90.6 אחוזים) סווגו כמי שחל אצלם שיפור. שמונה מטופלים קיבלו בהמשך הזרקה חוזרת, עם שיפור אצל חמישה מהם. לאחר שלוש שנים, חל שיפור אצל 53 מתוך 62 המטופלים שהיו זמינים להערכה ארוכת טווח (85.5 אחוזים), ובקרב 53 המגיבים הראשוניים הייתה הישנות אצל 4 (7.5 אחוזים). נשירה מהמעקב מסייגת את הנתונים האלה: רק 62 מתוך 103 המטופלים המקוריים תרמו נתונים לאחר שלוש שנים. צביעה כחולה של העור נותרה אצל 84 מתוך 96 (87.5 אחוזים) לאחר שישה שבועות, ובדרך כלל דהתה לאזורים נקודתיים קטנים עד כארבעה שבועות. המטומה הופיעה אצל 6 מתוך 62 (9.7 אחוזים) ונעלמה מעצמה. המחברים דיווחו שלא היו דליפת צואה, צלוליטיס, נמק או מורסה בעוקבה שלהם.
טבלת איכות המחקרים והמעקב
הטבלה שלהלן היא מקור הייחוס המרכזי לסקירה זו. הריכוזים המסומנים בכוכבית הם אומדנים של ריכוז התערובת הסופית, שכן כמה מהמאמרים דיווחו רק על ריכוז תמיסת האם.
| מחקר | תכנון ומטופלים | פרוטוקול הזרקה | מעקב | יעילות והישנות | תוצאות בלתי רצויות |
|---|---|---|---|---|---|
| וולוך ודינצמן, 1979 | סדרת מקרים, n=9 | כ־10 עד 15 mL של תמיסה בריכוז 1%, בהזרקה תת־עורית | 3 עד 15 חודשים | שיפור אצל 8 מתוך 9 לאחר ההזרקה הראשונה; אצל 9 מתוך 9 לאחר הזרקה חוזרת | חום במשך כיום אחד, אצל 1 מתוך 9 |
| אאוסביו, גרהם ומודי, 1990 | סדרת מקרים, n=23 | עד 30 mL של תמיסה בריכוז 0.5%, בהסננה תוך־עורית | מגיבים מעבר ל־12 שבועות, חלקם עד 9 שנים | תגובה ראשונית מלאה או חלקית אצל 21 מתוך 23; הישנות אצל 4 מתוך 18 מגיבים (22%) במעקב ממושך יותר | נמק בעור לכל עוביו, אצל 3 מתוך 23 (13%), שהצריך הטריה |
| פארוק ולי, 1997 | סדרה פרוספקטיבית, n=6 | 10 mL של תמיסת אם בריכוז 1% בתוספת חומר הרדמה ותמיסת מלח, ריכוז סופי של כ־0.44%* | חציון 3 שנים, טווח 2 עד 5 | שיפור ראשוני משמעותי אצל 5 מתוך 6; הישנות מצטברת של כ־20% לאחר שנה אחת, 40% לאחר 2 שנים, 60% לאחר 3 שנים | אצירת שתן, מורסה שטחית, אי־שליטה חולפת בסוגרים, כל אחד אצל 1 מתוך 6 |
| בוטריל וסאגר, 2002 | סדרה פרוספקטיבית, n=25 | 5 mL של תמיסת אם בריכוז 1% בתוספת ליגנוקאין והידרוקורטיזון, ריכוז סופי של כ־0.25%* | חציון 11 חודשים, טווח 2 עד 25 | 16 מתוך 25 ללא תסמינים לאחר הזרקה אחת; 22 מתוך 25 (88%) לאחר הזרקה חוזרת | דליפת צואה זמנית, אצל 1 מתוך 25, במשך כ־2 ימים |
| מנטס ואחרים, 2004 | פרוספקטיבי לא אקראי, n=30 | כ־15 mL בריכוז סופי של 1%, מתמיסת אם בריכוז 2% שדוללה ביחס של כ־1:1, בהזרקה תוך־עורית ותת־עורית שטחית | 12 חודשים לרוב המטופלים; 5 עד 24 חודשים | 24 מתוך 30 ללא תסמינים לאחר חודש אחד; כ־28 מתוך 30 לאחר טיפול חוזר; 23 מתוך 30 לאחר 12 חודשים; הישנות אצל כ־5 מתוך 28 (18%) | צלוליטיס שחלפה מעצמה, אצל 2 מתוך 30 (7%) |
| סאת'רלנד, פאראגר ופריזל, 2009 | סדרה פרוספקטיבית של מנתח יחיד, n=49 | 10 mL של תמיסת אם בריכוז 1% בתוספת בופיבקאין עם אדרנלין ומתילפרדניזולון, ריכוז סופי של כ־0.32%* | בעיקר לאחר 4 ו־8 שבועות | שיפור אצל 47 מתוך 49 (96%); היעלמות מלאה אצל 28 מתוך 49 לאחר הזרקה אחת, אצל 32 מתוך 49 (65%) לאחר הזרקה חוזרת | שינוי בשליטה בסוגרים אצל 7 מתוך 49 (14%), שחלף בתוך כ־10 ימים עד 6 שבועות; ירידה מטרידה בתחושה אצל 2 מתוך 49 (4%) |
| סמאלאוויצ'יוס ואחרים, 2012 | סדרה פרוספקטיבית, n=10 | דווח על 15 mL של תמיסה בריכוז 1%, בהזרקה תוך־עורית | חציון 47 חודשים, טווח 29 עד 60 | היעלמות התסמינים אצל 10 מתוך 10 עד 4 שבועות; הישנות אצל 8 מתוך 10 (80%) במעקב ממושך | חוסר תחושה וצביעת עור זמניים; נפיחות עד כ־2 חודשים; לא דווח על נמק |
| קים, קים ולי, 2019 | סקירה רטרוספקטיבית של מאגר נתונים פרוספקטיבי, n=103 שטופלו | 5 mL של תמיסת אם בריכוז 1% בתוספת 15 mL של לידוקאין בריכוז 1%, ריכוז סופי של כ־0.25%* | 6 שבועות (96 מתוך 103) ו־3 שנים (62 מתוך 103) | שיפור אצל 87 מתוך 96 לאחר 6 שבועות (91%); שיפור אצל 53 מתוך 62 לאחר 3 שנים (86%); הישנות אצל 4 מתוך 53 מגיבים (8%) | צביעת עור אצל 84 מתוך 96 לאחר 6 שבועות (88%); המטומה אצל 6 מתוך 62 (10%); ללא דליפה, צלוליטיס, נמק או מורסה |
הדפוס בין השורות עקבי. התגובה המוקדמת בדרך כלל גבוהה, בעוד שאומדני ההישנות תלויים מאוד במשך המעקב ובמספר המטופלים שנותרו בו. סמאלאוויצ'יוס דיווח על היעלמות מוקדמת של התסמינים אצל 100 אחוזים, אך על הישנות בסופו של דבר אצל 80 אחוזים, בחציון מעקב של 47 חודשים; קים דיווח על הישנות אצל פחות מ־8 אחוזים לאחר שלוש שנים בקרב המגיבים שנותרו במעקב. מדגמים קטנים, הזרקות חוזרות, מדדי תוצאה שונים ונשירה מהמעקב הופכים השוואה ישירה לבלתי מהימנה.
מגבלות שכדאי לזכור
אין ניסוי אקראי התומך בהליך זה. כל אומדן יעילות שהוצג לעיל מקורו בסדרות ללא קבוצת ביקורת או בעוקבה רטרוספקטיבית, ולכן אי אפשר להפריד בין השפעת הטיפול לבין תגובת פלצבו, נסיגה לממוצע ואמצעי היגיינה שננקטו במקביל. הפרוטוקולים שונים זה מזה במישור ההזרקה, בנפח, באופן דיווח הריכוז, בתוספת חומרי הרדמה ובשימוש בסטרואידים, ולכן אין מינון אחיד: יש להשוות בין ריכוזי התערובות הסופיות, ולא בין התוויות של תמיסות האם. סדרות של 6 עד 103 מטופלים אינן יכולות לקבוע את שכיחותם של אירועים נדירים כגון רגישות־יתר או תגובות מערכתיות, והמעקב אחר הישנות מאוחרת אינו מלא ברוב המחקרים.
יש לציין בבירור את ההיסטוריה של הנמק. שלושה מתוך 23 המטופלים בסדרה של אאוסביו משנת 1990 פיתחו נמק בעור לכל עוביו שהצריך הטריה. מאז התפתחה הטכניקה לכיוון תערובות סופיות מדוללות יותר והזרקה תוך־עורית במקום הזרקה עמוקה, וסדרות מאוחרות יותר מדווחות על סיבוכים קלים יותר, אך האירוע ההיסטורי הוא חלק מהתיעוד ומחייב זהירות מפני אימוץ ההליך כלאחר יד.
גם אזהרות התרופה המערכתיות חלות עקרונית. המידע העדכני לרישום מתילן כחול להזרקה כולל אזהרה במסגרת על תסמונת סרוטונין העלולה להיות קטלנית בשילוב תרופות סרוטונרגיות ואופיואידים, מפרט דיווחים על אנפילקסיס וקובע התוויות נגד בחסר G6PD וברגישות־יתר חמורה לצבעי תיאזין. אזהרות אלה נובעות בעיקר משימוש מערכתי תוך־ורידי, והחשיפה המערכתית לאחר הזרקה סביב פי הטבעת לא כומתה היטב, ולכן אין להניח שאינן רלוונטיות. לפני כל הליך הכולל מתילן כחול, יש לדווח על כל נוגדי הדיכאון והאופיואידים שנוטלים ועל מצב ה־G6PD.
מי עשוי לשוחח על כך עם איש מקצוע רפואי
קבוצת המועמדים מצומצמת: מטופלים עם גרד אידיופתי שנמשך לאחר בירור גורמים משניים וכישלון אמצעים שמרניים, וחמור דיו כדי שצביעת העור, חוסר תחושה וסיכון קטן לזיהום או להפרעה בשליטה בסוגרים ייחשבו למחיר שאפשר לקבל. הביאו ציר זמן של התסמינים, פירוט טיפולים קודמים עם תאריכים, דוחות בדיקות לרבות אנוסקופיה וכל ביופסיה, ורשימה מלאה של התרופות. שאלות מועילות מרוכזות במאמר שלנו על שאלות שכדאי לשאול איש מקצוע רפואי על מתילן כחול. אל תפנו להזרקה אצל מטפל שמדלג על הבירור האבחנתי, ולעולם אל תנסו להזריק בעצמכם.