מתילן כחול ותפקוד קוגניטיבי לאחר ניתוח: ניסויים בבני אדם ומנגנונים בבעלי חיים

מבוגרים חווים לעיתים חשיבה פחות צלולה לאחר ניתוח גדול מאשר לפניו. המשפחות מבחינות בכך. הצוותים הקליניים מודדים זאת. השאלה היא האם מתילן כחול, הניתן בסמוך להרדמה, מגן על המוח. שני סוגי ראיות נוגעים בשאלה הזאת, וכל אחד מהם עונה על חלק אחר שלה. ניסוי בבני אדם בתקופה שסביב הניתוח מדווח על מה שקרה למטופלים. מודל בעכברים מזדקנים מציע כיצד הגנה כזאת עשויה לפעול בתוך תאי עצב. אף אחד מהם אינו תחליף לאחר.

הצעד הראשון הוא להפריד בין שתי תוצאות שלעיתים קרובות מערבבים ביניהן.

דליריום וירידה קוגניטיבית נמדדת הם מושגים שונים

דליריום לאחר ניתוח הוא הפרעה חריפה ותנודתית בקשב ובמודעות. המטופל צלול בשעה אחת ומבולבל בשעה שלאחריה. בתי חולים מזהים אותו באמצעות כלי הערכה ליד מיטת המטופל, כגון 3D-CAM, בדרך כלל יותר מפעם ביום, משום שבדיקה יחידה עלולה להחמיץ אותו.

הפרעה קוגניטיבית לאחר ניתוח היא דבר אחר. מדובר בירידה נמדדת במבחנים פורמליים בהשוואה לרמת הבסיס של המטופל עצמו לפני הניתוח, בתחומי הזיכרון, הקשב והתפקודים הניהוליים. הבדיקות נערכות כעבור ימים או שבועות. מטופל יכול לחוות אחת מהתופעות בלי לחוות את האחרת.

ההבחנה הזאת חשובה משום ששתי התוצאות נמדדות בכלים שונים, בזמנים שונים ובידי מעריכים שונים. כשניסוי מדווח על שתיהן, יש לקרוא אותן כשתי טענות נפרדות. רקע על הגישה הזאת לקריאת ספרות מחקרית מופיע בכיצד לקרוא מחקרים על מתילן כחול.

מה נעשה בניסוי בבני אדם

הראיות העיקריות בבני אדם מגיעות מניסוי אקראי פתוח בבית החולים Huashan, שפורסם בכתב העת Journal of Clinical Anesthesia בשנת 2021. השתתפו בו 248 מטופלים בני 60 עד 80 שעברו ניתוח גדול אלקטיבי שאינו ניתוח לב, ללא ניתוחים נוירוכירורגיים, ובכלל זה ניתוחי חזה, ניתוחים אורתופדיים, ניתוחים אורולוגיים וניתוחי בטן גדולים. מחציתם קיבלו מתילן כחול במינון 2 mg/kg לווריד, מדולל לנפח של 50 mL, בעירוי שנמשך עד 60 דקות מיד לאחר השראת ההרדמה. המחצית האחרת קיבלה 50 mL של תמיסת מלח באותו לוח זמנים.

דליריום היה מדד התוצאה הראשי. המעריכים ביצעו בדיקות סקר באמצעות 3D-CAM פעמיים ביום, בהפרש של לפחות שש שעות, בימים 1 עד 5 לאחר הניתוח או עד השחרור, ואפיינו תוצאות סקר חיוביות באמצעות סולם Memorial Delirium Assessment Scale. בלבול בחדר ההתאוששות תועד בנפרד כדליריום בעת ההתעוררות מהרדמה. התפקוד הקוגניטיבי היה מדד התוצאה המשני: סדרת מבחנים פורמליים ביום שלפני הניתוח ושוב בסביבות יום 7 לאחריו, כאשר ירידה הוגדרה כהחמרה של יותר מסטיית תקן אחת בשני מבחנים לפחות. זוהי ירידה מוקדמת, שכיום מכונה בדרך כלל התאוששות נוירוקוגניטיבית מעוכבת. לאחר שלושה חודשים השתמשו החוקרים בכלי סקר טלפוני, TICS-m, אך לא הייתה מדידת בסיס של TICS-m לפני הניתוח לצורך השוואה.

התוצאות המוקדמות נטו לטובת מתילן כחול. דליריום הופיע אצל 9 מתוך 124 מטופלים שקיבלו מתילן כחול (7.3 אחוז), לעומת 30 מתוך 124 בקבוצת הביקורת (24.2 אחוז), עם יחס סיכויים מתוקנן של 0.24 ורווח סמך של 95 אחוז בין 0.11 ל־0.53. ירידה קוגניטיבית מוקדמת הופיעה אצל 20 מתוך 124 (16.1 אחוז), לעומת 49 מתוך 122 (40.2 אחוז). שיעור הדליריום בעת ההתעוררות מהרדמה בחדר ההתאוששות היה דומה בין הקבוצות, כ־18 לעומת 23 אחוז. לאחר שלושה חודשים, הציונים הטלפוניים היו כמעט זהים (חציונים של 34.5 ו־34.0), ללא הבדל סטטיסטי.

יש לקרוא את המספרים האלה לצד המגבלות שלהם. הניסוי הוגדר במפורש כפתוח. המרדימים ידעו לאיזו קבוצה הוקצה כל מטופל, ומתילן כחול צובע את השתן בכחול־ירוק למשך שלושה עד חמישה ימים, דבר שעלול לחשוף את הקבוצה למטופלים ולמעריכים. הניסוי נערך במרכז אחד. המעקב הקוגניטיבי שכלל בדיקת בסיס מתאימה נמשך כשבוע; הסקר הטלפוני לאחר שלושה חודשים אינו יכול להראות שינוי מרמת הבסיס, משום שאין ציון טלפוני התחלתי. אירועים שנרשמו בטבלאות, כגון בחילה, הקאה וסחרחורת, היו דומים בין הקבוצות, ולא דווח על תסמונת סרוטונין או על אנמיה המוליטית בעלת משמעות קלינית אצל אף מטופל. חום היה שכיח יותר עם מתילן כחול (16 מתוך 124 לעומת 3 מתוך 124). הפרעות בתפקודי הכבד הופיעו בשתי זרועות המחקר והיו קשורות למקרים של כריתת כבד.

מה מוסיף המודל בעכברים מזדקנים

מחקר נפרד בעכברים בני 18 חודשים בוחן שאלה מנגנונית, לא שאלה קלינית. ארבעים וחמישה עכברים זכרים מזן C57BL/6J חולקו לשלוש קבוצות של חמישה עשר: חמצן בלבד, סבופלוראן בריכוז 3 אחוז למשך שעתיים, או אותה חשיפה לסבופלוראן, שלפניה ניתנה שעתיים קודם זריקה תוך־צפקית יחידה של מתילן כחול במינון 5 mg/kg. למידה וזיכרון נבדקו באמצעות מבוך המים של מוריס, ורקמת ההיפוקמפוס נבדקה לבחינת צורת המיטוכונדריה והחלבונים המווסתים את חלוקת המיטוכונדריה.

סבופלוראן העלה את רמת הפרוטאז SENP3, הסיר חלבון קטן המשמש לשינוי חלבונים אחרים (SUMO2/3) מהחלבון המווסת חלוקה Drp1, גרם להתפרקות המיטוכונדריה למקטעים והחמיר את הביצועים במבוך. טיפול מקדים במתילן כחול הפך את הכיוון בכל חוליה בשרשרת הזאת: פחות הסרה של SUMO מ־Drp1, פחות התפרקות למקטעים וציוני זיכרון טובים יותר. המחברים מציגים את מצב הקישור של SUMO ל־Drp1 כמתג המחבר בין חשיפה לחומר הרדמה לבין פגיעה מיטוכונדריאלית וקוגניטיבית.

זהו מסלול מוגדר שניתן לבדוק, והוא הופך את האות שנצפה בבני אדם לפחות מפתיע מבחינה ביולוגית. אך חשוב לשים לב לכל מה שהמודל אינו מייצג. אלה היו עכברים מזדקנים אך בריאים מלבד זאת, שקיבלו הרדמה בלבד, ללא ניתוח וללא מחלות נלוות. התרופה הוזרקה לחלל הבטן שעתיים לפני החשיפה, במתכונת של טיפול מקדים השונה מהעירוי הקליני לאחר השראת ההרדמה. ראיות ברקמת ההיפוקמפוס של עכבר אינן מוכיחות שאותו מסלול מסביר את התוצאה בבני אדם.

שני המחקרים זה לצד זה

פרוטוקול שני וגדול יותר מחדד את התמונה לגבי הכיוון שאליו מתקדם התחום. הניסוי הרשום בניתוחי לבלב NCT04529265 תוכנן לכלול 314 מטופלים בני 55 עד 80, סמיות כפולה של המשתתפים ושל מעריכי התוצאות, ושתי מנות במהלך הניתוח במינון כולל של 3 mg/kg, כאשר דליריום במהלך האשפוז הוא מדד התוצאה הראשי, ותפקוד קוגניטיבי ביום 7, סמני דלקת ומעקב אונקולוגי ממושך יותר הם מדדי תוצאה משניים. הרשומה במאגר מציינת שהניסוי הושלם בדצמבר 2024, ומאז פורסמו תוצאות בכתב העת Journal of Clinical Anesthesia בשנת 2026. זהו מחקר השחזור הסמוי שיש לעקוב אחריו לפני שמעלים את הממצא מהניסוי הפתוח לדרגת טענה מבוססת.

בטיחות בחדר הניתוח אינה ניתנת להשלכה על שימוש בבית

כל תוצאה קוגניטיבית שהוצגה לעיל מגיעה משימוש תוך־ורידי בפיקוח במהלך ניתוח. המסגרת הזאת כוללת מרדימים, אמצעי ניטור, תרופות להחייאה ובדיקת תרופות שעלולות ליצור אינטראקציות. דבר מכל אלה אינו ניתן להשלכה על שימוש דרך הפה בבית.

שתי אזהרות ספציפיות חשובות כאן. מתילן כחול מעכב מונואמין אוקסידאז, ולכן שילובו עם נוגדי דיכאון סרוטונרגיים עלול לעורר תסמונת סרוטונין. סיכון זה מופיע כאזהרה במסגרת במידע למתן במרשם של התכשיר להזרקה; תרופות היוצרות אינטראקציות מפורטות באינטראקציות תרופתיות של מתילן כחול. מטופלים עם חסר ב־G6PD נמצאים בסיכון להמוליזה. הצביעה הכחולה של השתן והעור, שאינה מזיקה כשלעצמה, היא גם הסיבה לכך שניסויים עתידיים יצטרכו להשקיע יותר בשמירת הסמיות מאשר במחקר הפתוח. עקרונות בטיחות כלליים לטיפול בחומר ולבחירת מקורות רכישה מסוכמים ביסודות הבטיחות של מתילן כחול.

השורה התחתונה

ניסוי פתוח אחד במטופלים מבוגרים שעברו ניתוח מדווח על פחות דליריום במידה ניכרת ועל פחות ירידה מוקדמת נמדדת לאחר מנה תוך־ורידית יחידה במהלך הניתוח, ללא הבדל קוגניטיבי לאחר שלושה חודשים ועם חולשות בסמיות שהמחברים עצמם מציינים. מודל הרדמה בעכברים מזדקנים מספק הסבר מיטוכונדריאלי עקבי לאופן שבו הגנה כזאת עשויה להתרחש. יש להתייחס לאלה כשתי אמירות נפרדות: אות קליני הממתין לשחזור בתנאי סמיות, ומנגנון הממתין לאישור בבני אדם. קוראים העוקבים אחר תוצאות הקשורות לזיכרון בהזדקנות במבט רחב יותר עשויים להתעניין גם במתילן כחול וזיכרון בהזדקנות.