מתילן כחול ובריאות הלב: מחקרי רקמות, מודלים בבעלי חיים והקשר קליני

קורא נתקל בשתי אמירות באותו שבוע. אחת אומרת שמתילן כחול משפר נשימה מיטוכונדריאלית בלבבות של חולדות סוכרתיות. האחרת אומרת שמשתמשים בו בבתי חולים סביב ניתוחי לב. המסקנה הטבעית היא שמתילן כחול מועיל ללב בהקשר של אי־ספיקת לב או הגנה כללית על הלב.

מסקנה זו מערבבת שלושה מושגים נפרדים. הראשון הוא השפעה ביוכימית בתוך מיטוכונדריה מבודדת. השני הוא שינוי בכימיה של רקמה מחוץ לגוף. השלישי הוא תוצאה קלינית אצל מטופל, כגון פחות תסמינים, פחות ביקורים בבית חולים או הישרדות ארוכה יותר. לכל אחד עיקרון פעולה משלו. תוצאה ברמה אחת אינה עוברת אוטומטית לרמה הבאה.

מאמר זה שומר על ההפרדה בין הרמות האלה. הוא סוקר מחקרי מיטוכונדריה לבבית, מחקרי רקמות אנושיות הקשורות ללב ולכלי הדם, מחקרים בבעלי חיים שלמים ואת המסגרת הנפרדת בבית החולים שבה מתילן כחול משפיע על מחזור הדם.

טבלת הראיות הנוגעות ללב

הטבלה היא מפת ההתמצאות המרכזית בנושא זה. היא מפרידה בין הכנות רקמה מבודדות, בעלי חיים שלמים ומסגרות קליניות, משום שהם עונים על שאלות שונות.

קראו תחילה את העמודה האחרונה לכל אורכה. עמודה זו מתקנת את תפיסת היסוד שרוב הסיקור של טענות על מתילן כחול והלב אינו מתייחס אליה.

מה מלמדת מיטוכונדריה מבודדת של הלב

המחקר על הלב הסוכרתי בדק מיטוכונדריה שהוצאה מחולדות בריאות ומחולדות עם סוכרת שהושרתה באמצעות סטרפטוזוטוצין. מדידת נשימה ברזולוציה גבוהה מדדה את השימוש בחמצן. בדיקות פלואורסצנטיות מדדו מי חמצן ואת הטיפול בסידן.

הממצא המפתיע והמועיל הוא התלות במצע. עם גלוטמט ומלאט, המזינים את קומפלקס I, מתילן כחול הגביר את הנשימה אך גם הגביר את שחרור מי החמצן. עם סוקצינאט, המזין את קומפלקס II, הוא הגביר נשימה והפחית מי חמצן. לכן התווית נוגד חמצון אינה מתארת את מלוא ההתנהגות. השאלה אם מיני חמצן פעילים עולים או יורדים תלויה במסלול הנשימה הפעיל ובמצב החמצון־חיזור של קואנזים Q.

מחקר קשור בחולדות סוכרתיות מבהיר יותר את המנגנון. מתילן כחול פועל כנשא אלקטרונים חלופי. הוא מסייע לחמצן NADH ל־NAD, דבר שמגביר את פעילותו של האנזים המיטוכונדריאלי מסיר האצטיל, סירטואין 3. אנזים זה מסיר קבוצות אצטיל משיירי ליזין בחלבונים מיטוכונדריאליים. בדיקות פרוטאומיקה מצאו אצטילציה מופחתת בחלבונים המעורבים בהובלת חומצות שומן ובחמצונן, במעגל החומצה הטריקרבוקסילית, בהובלת אלקטרונים, בחילוף חומרים של חומצות אמינו ובחלבוני הובלה. תפקוד הלב השתפר בחולדות הסוכרתיות שטופלו, אף שהפגם הבסיסי בקומפלקס I נותר.

חשבו על כך כניתוב מחדש של אלקטרונים, ולא רק כנטרול רדיקלים. המדריך להובלת אלקטרונים במיטוכונדריה ממקם את רעיון הניתוב מחדש בתוך השרשרת הרחבה יותר. זהו עדיין הסבר ברמת הרקמה, לא מרשם.

מה מוסיף מחקר ברקמת לב אנושית, ומה אינו יכול להוסיף

המחקר בבני אדם מתקדם צעד אחד לעבר המטופלים, בלי להפוך לניסוי טיפולי. מנתחים אספו שומן אפיקרדיאלי, הנמצא ישירות על הלב, ושומן סביב כלי דם, המקיף את כלי הדם, ממטופלים עם אי־ספיקת לב. במעבדה הודגרו הדגימות עם ריכוז נמוך של מתילן כחול במשך יום אחד.

בשתי הרקמות היה ביטוי של אנזימי מונואמין אוקסידאז, בעיקר מהצורה MAO-A. אנזימים אלה יכולים לייצר מיני חמצן פעילים באופן מקומי. מתילן כחול הפחית את ביטוי MAO והוריד מדדי עקה חמצונית. כאשר החוקרים הוסיפו סרוטונין, מצע של MAO-A, רמת מי החמצן עלתה. מתילן כחול הפך חלקית את העלייה הזו.

יש לכך חשיבות משום ששומן סביב הלב וכלי הדם נחשב כיום למקור פעיל של אותות דלקתיים וחמצוניים במחלות קרדיומטבוליות, ולא לחומר מילוי חסר פעילות. המחקר מצביע על השפעה אפשרית של מתילן כחול במדור זה, ברקמה אנושית ממשית.

המגבלה עדיין עומדת בעינה. עשרים וחמש דגימות שנלקחו בניתוח וטופלו מחוץ לגוף במשך 24 שעות אינן יכולות להראות שמתילן כחול שנבלע מגיע למדור זה בריכוז יעיל, נשאר בו בבטחה, משנה את תפקוד הלב או משנה תוצאות. לכללים הכלליים שמאחורי מגבלה זו, ראו כיצד לקרוא מחקרים על מתילן כחול.

מה מראה מחקר המאמץ בבעלי חיים שלמים

המחקר בכלבים חשוב בעיקר כתוצאה שלילית. כלבים בהכרה רצו על הליכון בשתי רמות עומס. קבוצה אחת קיבלה תמיסת מלח. קבוצה אחת קיבלה מנת העמסה של מתילן כחול ולאחריה עירוי רציף. קבוצה שלישית קיבלה מתילן כחול ללא מאמץ.

מתילן כחול אכן הוריד את היחס בין לקטט לפירובט בדם העורקי, מדד הקשור לאיזון בין NADH ל־NAD. תפוקת הלב במנוחה, קצב הלב, לחץ הדם ומדדי כושר ההתכווצות השתנו מעט. במהלך מאמץ תפוקת הלב הוכפלה, והשימוש בחמצן בגוף כולו עלה פי שלושה עד ארבעה הן בקבוצת תמיסת המלח והן בקבוצת המתילן הכחול. מתילן כחול לא שינה את היחס בין תפוקת הלב לצריכת החמצן.

ברמה המושגית, מצב החמצון־חיזור השתנה, אך תפקוד השאיבה לא השתנה. שינוי ביוכימי אינו חייב לשנות תגובה משולבת כגון תפוקת הלב במאמץ. הפרדה זו רלוונטית ישירות לטענות שלפיהן מדדים מיטוכונדריאליים טובים יותר חייבים להעיד על לב חזק יותר בזמן פעילות.

שימוש בבית חולים הוא מושג שונה מטיפול כרוני

בתי חולים משתמשים במתילן כחול תוך־ורידי בשלוש מסגרות שנשמעות קשורות ללב, אך בודקות שאלות שונות.

ראשית, ווזופלגיה לאחר ניתוח לב פירושה אובדן חמור של טונוס כלי הדם למרות יכולת שאיבה מספקת. בניסויים השתמשו בדרך כלל בכ־1.5 עד 2 mg לכל kg במתן תוך־ורידי, בעירוי יחיד. הממצא החוזר הוא לחץ דם ממוצע ותנגודת כלי דם גבוהים יותר, לצד צורך מופחת בתרופות מכווצות כלי דם, ללא עלייה עקבית בתפוקת הלב. סקירת הניסויים המפורטת מופיעה בעמוד הראיות על ווזופלגיה והלם זיהומי.

שנית, טיפול נלווה בהלם זיהומי משתמש במשטרי מתן תוך־ורידי מגוונים, ובהם משטר משנת 2023 של 100 mg בעירוי במשך שש שעות מדי יום, בשלוש מנות. חציון הזמן עד להפסקת התרופות המכווצות כלי דם ירד מ־94 ל־69 שעות, בעוד שהתמותה ומשך ההנשמה היו דומים. ניתוחים מאוגמים מאוחרים יותר מצביעים על אפשרות לאות של השפעה על תמותה בטווח הקצר, אך מדרגים את הוודאות כנמוכה וכרגישה לבחירת הניסויים. הטענה המבוססת יותר היא צמצום הצורך בתרופות מכווצות כלי דם, לא שיפור מוכח בהישרדות.

שלישית, מתהמוגלובינמיה נרכשת היא ההתוויה המאושרת למתן תוך־ורידי, בדרך כלל 1 mg לכל kg במתן תוך־ורידי, עם מנה חוזרת אחת לפי הצורך. כאן מתילן כחול משקם את תפקוד ההמוגלובין ואת אספקת החמצן. תסמינים בחזה משתפרים משום שנשיאת החמצן משתפרת, ולא משום שמתילן כחול משנה את מבנה הלב.

אף אחת מהמסגרות האלה אינה בודקת מתן פומי יומי של מתילן כחול לאי־ספיקת לב כרונית, למחלה כלילית או למניעה. מסלולי הטיפול העדכניים באי־ספיקת לב ובמחלה כלילית אינם כוללים אותו כטיפול כרוני מומלץ. הראיות בנושא לחץ דם מציגות את אותה הבחנה בין דרך המתן למסגרת השימוש בנוגע לטונוס כלי הדם: תגובת לחץ דם למתן תוך־ורידי במצב הלם אינה מנבאת תגובה במדידת לחץ דם ביתית למוצר פומי.

כל סקירה עתידית המשלבת טענות על מחלות כרוניות תזדקק לנתונים ממחקרים אקראיים על תסמינים, תפקוד, אשפוז ובטיחות במשטר המתן הפומי עצמו, ולא לעוד בדיקה מיטוכונדריאלית.

שאלות בטיחות שקוראים עם מחלות לב צריכים לברר תחילה

מטופלים עם מחלות לב נוטלים לעיתים קרובות כמה תרופות שיש ביניהן אינטראקציות. שלוש בדיקות בטיחות צריכות לבוא לפני כל אופטימיות לגבי המנגנון.

ראשית, מתילן כחול הוא מעכב חזק של מונואמין אוקסידאז. תווית התכשיר למתן תוך־ורידי נושאת אזהרה במסגרת על תסמונת סרוטונין בשילוב עם SSRIs, SNRIs, מעכבי MAO וכמה אופיואידים. התסמינים כוללים אי־שקט, בלבול, חום, הזעה, קצב לב או לחץ דם לא יציבים, רעד, נוקשות וקלונוס. מטופלים עם מחלות לב צריכים להביא רשימת תרופות מלאה לרופא או לרוקח, ולא להפסיק נוגדי דיכאון או תרופות נגד כאב על דעת עצמם.

שנית, חסר באנזים גלוקוז־6־פוספט דהידרוגנאז הוא התוויית נגד, משום שמתילן כחול עלול לגרום להמוליזה חמורה. קריאה תקינה במד סטורציה אינה יכולה לשלול סיכון זה. מתילן כחול עלול גם לשבש קריאות של מד סטורציה ושל מכשירי ניטור מסוימים בהרדמה, וזו אחת הסיבות לכך שהשימוש בבית חולים נעשה תחת ניטור.

שלישית, הסקת מסקנות ממסלולים ביוכימיים אינה מדריך למינון. ניטרטים פועלים באמצעות חנקן חד־חמצני ו־GMP מחזורי. מתילן כחול יכול להחליש הרפיית כלי דם המתווכת בידי חנקן חד־חמצני בניסויים, אך אין בכך כדי להראות שהוא יכול לסתור בבטחה את השפעתו של ניטרט או להחליף תרופה שנרשמה ללב. ההשפעות על לחץ הדם שדווחו במתן תוך־ורידי של מתילן כחול כוללות הן יתר לחץ דם והן תת־לחץ דם, וכן טכיקרדיה והפרעות קצב, ולכן יש חשיבות לניטור.

הכלל המעשי פשוט. ממצאים מרקמות ומבעלי חיים הם סיבות לערוך ניסויים זהירים, לא סיבות לטפל עצמאית במחלת לב. כל אדם עם אי־ספיקת לב, מחלה כלילית, הפרעת קצב או מכשיר לבבי צריך לדון עם הצוות הקרדיולוגי בכל חשיפה למתילן כחול, תוך תיעוד המוצר, הריכוז, הכמות, דרך המתן, העיתוי והתסמינים.