Azul de metileno e cognición postoperatoria: ensaios en humanos e mecanismos en animais

As persoas de idade avanzada ás veces saen dunha cirurxía maior pensando con menos claridade ca antes. As familias nótano. Os profesionais clínicos mídeno. A cuestión é se o azul de metileno, administrado no período próximo á anestesia, protexe o cerebro. Dous tipos de evidencia abordan esta cuestión e responden a partes diferentes dela. Un ensaio perioperatorio en humanos informa do que lles ocorreu aos pacientes. Un modelo con ratos de idade avanzada propón como podería funcionar esa protección dentro das neuronas. Ningún substitúe o outro.

O primeiro paso é separar dous resultados que a miúdo se confunden.

O delirio e a deterioración cognitiva medida son conceptos diferentes

O delirio postoperatorio é unha alteración aguda e flutuante da atención e da consciencia. Un paciente está lúcido nunha hora e confuso na seguinte. Os hospitais detéctano con instrumentos de avaliación á cabeceira, como o 3D-CAM, normalmente máis dunha vez ao día, porque unha única avaliación pode non detectalo.

A disfunción cognitiva postoperatoria é outra cousa. É unha diminución medida mediante probas formais en comparación co nivel basal preoperatorio do propio paciente, que abranguen a memoria, a atención e a función executiva. As probas realízanse días ou semanas despois. Un paciente pode presentar unha sen a outra.

Esta distinción importa porque os dous resultados se miden con ferramentas diferentes, en momentos diferentes e por avaliadores diferentes. Cando un ensaio informa de ambos, interpréteos como dúas afirmacións separadas. Os fundamentos deste enfoque para ler a literatura sobre ensaios explícanse en como ler a investigación sobre o azul de metileno.

Que fixo o ensaio en humanos

A principal evidencia en humanos procede de un ensaio aleatorizado aberto no Hospital Huashan, publicado no Journal of Clinical Anesthesia en 2021. Incluíu 248 pacientes de entre 60 e 80 anos sometidos a cirurxía maior non cardíaca programada, excluíndo a neurocirurxía e incluíndo intervencións torácicas, ortopédicas, urolóxicas e abdominais maiores. A metade recibiu azul de metileno a 2 mg/kg por vía intravenosa, diluído ata 50 mL e administrado en infusión nun período de 60 minutos inmediatamente despois da indución anestésica. A outra metade recibiu 50 mL de solución salina co mesmo esquema.

O delirio foi a variable de resultado primaria. Os avaliadores realizaron un cribado co 3D-CAM dúas veces ao día, cun intervalo de polo menos seis horas, nos días postoperatorios do 1 ao 5 ou ata a alta, e caracterizaron os resultados positivos coa Memorial Delirium Assessment Scale. A confusión na sala de recuperación rexistrouse por separado como delirio do espertar. A cognición foi a variable de resultado secundaria: unha batería de probas formais o día anterior á cirurxía e de novo arredor do día postoperatorio 7, definindo a deterioración como un empeoramento superior a unha desviación estándar en polo menos dúas probas. Trátase dunha deterioración temperá, que agora adoita denominarse recuperación neurocognitiva tardía. Aos tres meses, os investigadores utilizaron unha proba de cribado telefónica, o TICS-m, pero non había un valor basal preoperatorio do TICS-m co que comparar.

Os resultados temperáns favoreceron o azul de metileno. O delirio apareceu en 9 dos 124 pacientes que recibiron azul de metileno (7.3 por cento), fronte a 30 dos 124 controis (24.2 por cento), cunha razón de posibilidades axustada de 0.24 e un intervalo de confianza do 95 por cento de 0.11 a 0.53. A deterioración cognitiva temperá apareceu en 20 de 124 (16.1 por cento), fronte a 49 de 122 (40.2 por cento). O delirio do espertar na sala de recuperación foi similar entre os grupos, aproximadamente un 18 fronte a un 23 por cento. Aos tres meses, as puntuacións telefónicas eran case idénticas (medianas de 34.5 e 34.0), sen diferenza estatística.

Estas cifras deben lerse xunto coas súas limitacións. O ensaio era explicitamente aberto. Os anestesiólogos coñecían a asignación e o azul de metileno tingue a urina de azul verdoso durante tres a cinco días, o que pode revelar o grupo aos pacientes e aos avaliadores. Realizouse nun único centro. O seguimento cognitivo con probas basais adecuadas durou arredor dunha semana; o cribado telefónico aos tres meses non pode mostrar cambios respecto do nivel basal porque non existe unha puntuación telefónica basal. Os eventos recollidos nas táboas, como náuseas, vómitos e mareos, foron similares entre os grupos, e non se notificou ningún caso de síndrome serotoninérxica nin de anemia hemolítica clinicamente significativa. A febre foi máis frecuente co azul de metileno (16 de 124 fronte a 3 de 124). As alteracións da función hepática apareceron nos dous grupos e estiveron asociadas aos casos de hepatectomía.

Que achega o modelo con ratos de idade avanzada

Un estudo separado en ratos de 18 meses formula unha pregunta sobre o mecanismo, non unha pregunta clínica. Corenta e cinco ratos machos C57BL/6J dividíronse en tres grupos de quince: só osíxeno, sevoflurano ao 3 por cento durante dúas horas, ou a mesma exposición ao sevoflurano precedida dúas horas antes por unha única inxección intraperitoneal de azul de metileno a 5 mg/kg. A aprendizaxe e a memoria avaliáronse co labirinto acuático de Morris, e examinouse o tecido do hipocampo para estudar a forma das mitocondrias e as proteínas que regulan a fisión mitocondrial.

O sevoflurano aumentou a protease SENP3, retirou unha pequena proteína modificadora (SUMO2/3) do regulador da fisión Drp1, fragmentou as mitocondrias e empeorou o rendemento no labirinto. O tratamento previo con azul de metileno reverteu cada elo desa cadea: menos desSUMOilación de Drp1, menos fragmentación e mellores puntuacións de memoria. Os autores presentan o estado de SUMOilación de Drp1 como un interruptor que conecta a exposición anestésica co dano mitocondrial e cognitivo.

É unha vía concreta e comprobable, e fai que o sinal observado en humanos resulte menos sorprendente desde o punto de vista biolóxico. Pero cómpre ter en conta todo o que o modelo non é. Eran ratos de idade avanzada, pero polo demais sans, que recibiron unicamente anestesia, sen cirurxía nin comorbilidades. O fármaco inxectouse no abdome dúas horas antes da exposición, un deseño de tratamento previo diferente da infusión clínica posterior á indución. A evidencia no tecido do hipocampo do rato non demostra que esa mesma vía explique o resultado en humanos.

Os dous estudos comparados

Un segundo protocolo, máis amplo, permite ver con máis claridade cara a onde se dirixe este campo. O ensaio rexistrado de cirurxía pancreática NCT04529265 prevía 314 pacientes de entre 55 e 80 anos, dobre cegamento dos participantes e dos avaliadores dos resultados, e dúas doses intraoperatorias cun total de 3 mg/kg, co delirio durante a hospitalización como variable de resultado primaria e a cognición no día 7, os marcadores inflamatorios e un seguimento oncolóxico máis prolongado como variables secundarias. O rexistro indica que se completou en decembro de 2024, e os resultados publicáronse posteriormente no Journal of Clinical Anesthesia en 2026. Esa replicación con cegamento é o estudo ao que cómpre prestar atención antes de elevar o achado do ensaio aberto á categoría de afirmación consolidada.

A seguridade no quirófano non se traslada ao fogar

Todos os resultados cognitivos anteriores proceden do uso intravenoso supervisado durante unha cirurxía. Ese contexto inclúe anestesiólogos, monitores, fármacos de reanimación e comprobacións de medicamentos que poden causar interaccións. Nada diso se traslada ao uso oral no fogar.

Hai dúas precaucións específicas. O azul de metileno inhibe a monoaminooxidase, polo que combinalo con antidepresivos serotoninérxicos pode desencadear unha síndrome serotoninérxica, un risco que a información de prescrición da presentación inxectable recolle nunha advertencia enmarcada; os medicamentos que poden causar interaccións detállanse en interaccións farmacolóxicas do azul de metileno. Os pacientes con deficiencia de G6PD corren risco de hemólise. A coloración azul da urina e da pel, inofensiva por si mesma, tamén é a razón pola que os futuros ensaios deben esforzarse máis no cegamento do que o fixo o estudo aberto. Os principios xerais de seguridade para a manipulación e a adquisición resúmense en fundamentos de seguridade do azul de metileno.

Conclusión

Un ensaio aberto en pacientes cirúrxicos de idade avanzada informa de substancialmente menos delirio e menos deterioración temperá medida tras unha única dose IV intraoperatoria, sen diferenza cognitiva aos tres meses e coas debilidades de cegamento que os seus propios autores recoñecen. Un modelo de anestesia en ratos de idade avanzada achega unha explicación mitocondrial coherente de como podería producirse esa protección. Tráteos como dúas afirmacións separadas: un sinal clínico pendente de replicación con cegamento e un mecanismo pendente de confirmación en humanos. Quen siga os resultados sobre a memoria no envellecemento desde unha perspectiva máis ampla tamén pode consultar azul de metileno e memoria no envellecemento.