Bleu de méthylène et cognition postopératoire : essais chez l’humain et mécanismes animaux

Après une intervention chirurgicale majeure, certaines personnes âgées présentent parfois une pensée moins claire qu’avant. Les familles le remarquent. Les cliniciens le mesurent. La question est de savoir si le bleu de méthylène, administré autour de la période d’anesthésie, protège le cerveau. Deux types de données permettent d’aborder cette question, et ils en éclairent des aspects différents. Un essai périopératoire chez l’humain rapporte ce qui s’est produit chez les patients. Un modèle chez la souris âgée propose un mécanisme par lequel cette protection pourrait agir dans les neurones. Aucun ne peut se substituer à l’autre.

La première étape consiste à distinguer deux résultats souvent confondus.

Le délirium et le déclin cognitif mesuré sont des concepts différents

Le délirium postopératoire est une perturbation aiguë et fluctuante de l’attention et de la conscience. Un patient peut être lucide à une heure donnée et confus l’heure suivante. Les hôpitaux le détectent à l’aide d’outils administrés au chevet, tels que le 3D-CAM, généralement plus d’une fois par jour, car une évaluation unique peut ne pas le détecter.

Le dysfonctionnement cognitif postopératoire est autre chose. Il s’agit d’une baisse mesurée lors de tests formels par rapport au niveau préopératoire propre au patient, portant sur la mémoire, l’attention et les fonctions exécutives. Les tests sont effectués plusieurs jours ou semaines plus tard. Un patient peut présenter l’un sans présenter l’autre.

Cette distinction est importante, car les deux résultats sont mesurés avec des outils différents, à des moments différents et par des évaluateurs différents. Lorsqu’un essai rapporte les deux, il faut les considérer comme deux affirmations distinctes. Le contexte nécessaire pour cette manière de lire la littérature consacrée aux essais est présenté dans comment lire les recherches sur le bleu de méthylène.

Ce qu’a fait l’essai chez l’humain

Les principales données chez l’humain proviennent d’un essai randomisé ouvert mené à l’hôpital Huashan, publié dans le Journal of Clinical Anesthesia en 2021. Il a inclus 248 patients âgés de 60 à 80 ans devant subir une intervention chirurgicale majeure non cardiaque programmée, hors neurochirurgie, notamment des interventions thoraciques, orthopédiques, urologiques et abdominales majeures. La moitié a reçu du bleu de méthylène à 2 mg/kg par voie intraveineuse, dilué à 50 mL et perfusé sur 60 minutes immédiatement après l’induction anesthésique. L’autre moitié a reçu 50 mL de solution saline selon le même calendrier.

Le délirium constituait le critère d’évaluation principal. Les évaluateurs ont procédé à un dépistage avec le 3D-CAM deux fois par jour, à au moins six heures d’intervalle, des jours postopératoires 1 à 5 ou jusqu’à la sortie, et ont caractérisé les dépistages positifs à l’aide de la Memorial Delirium Assessment Scale. La confusion en salle de réveil a été enregistrée séparément comme délirium d’émergence. La cognition constituait le critère secondaire : une batterie de tests formels le jour précédant l’intervention puis à nouveau autour du jour postopératoire 7, le déclin étant défini comme une détérioration supérieure à un écart-type dans au moins deux tests. Il s’agit d’un déclin précoce, aujourd’hui généralement appelé récupération neurocognitive retardée. À trois mois, les chercheurs ont utilisé un test téléphonique, le TICS-m, mais aucun score TICS-m préopératoire de référence n’était disponible pour comparaison.

Les résultats précoces étaient en faveur du bleu de méthylène. Un délirium est survenu chez 9 des 124 patients ayant reçu du bleu de méthylène (7.3 pour cent), contre 30 des 124 témoins (24.2 pour cent), soit un rapport de cotes ajusté de 0.24 avec un intervalle de confiance à 95 pour cent de 0.11 à 0.53. Un déclin cognitif précoce est survenu chez 20 sur 124 (16.1 pour cent), contre 49 sur 122 (40.2 pour cent). Le délirium d’émergence en salle de réveil était similaire entre les groupes, environ 18 contre 23 pour cent. À trois mois, les scores téléphoniques étaient presque identiques (médianes de 34.5 et 34.0), sans différence statistique.

Ces chiffres doivent être lus avec leurs limites. L’essai était explicitement ouvert. Les anesthésistes connaissaient l’affectation, et le bleu de méthylène colore les urines en bleu-vert pendant trois à cinq jours, ce qui peut révéler le groupe aux patients et aux évaluateurs. Il s’agissait d’un essai monocentrique. Le suivi cognitif avec une véritable évaluation initiale n’a duré qu’environ une semaine ; le test téléphonique à trois mois ne permet pas de mesurer l’évolution par rapport au niveau initial, car aucun score téléphonique initial n’existe. Les événements recensés dans les tableaux, tels que nausées, vomissements et étourdissements, étaient similaires entre les groupes, et aucun patient n’avait signalé de syndrome sérotoninergique ni d’anémie hémolytique cliniquement significative. La fièvre était plus fréquente avec le bleu de méthylène (16 sur 124 contre 3 sur 124). Des anomalies de la fonction hépatique sont apparues dans les deux groupes et étaient associées aux cas d’hépatectomie.

Ce qu’apporte le modèle chez la souris âgée

Une étude distincte menée chez des souris âgées de 18 mois porte sur une question mécanistique, et non clinique. Quarante-cinq souris mâles C57BL/6J ont été réparties en trois groupes de quinze : oxygène seul, 3 pour cent de sévoflurane pendant deux heures, ou la même exposition au sévoflurane précédée deux heures plus tôt d’une injection intrapéritonéale unique de bleu de méthylène à 5 mg/kg. L’apprentissage et la mémoire ont été évalués à l’aide du labyrinthe aquatique de Morris, et le tissu hippocampique a été examiné afin d’étudier la forme des mitochondries et les protéines qui régulent la fission mitochondriale.

Le sévoflurane a augmenté la protéase SENP3, retiré une petite protéine modificatrice (SUMO2/3) du régulateur de fission Drp1, fragmenté les mitochondries et dégradé les performances dans le labyrinthe. Le prétraitement par bleu de méthylène a inversé chaque maillon de cette chaîne : moins de déSUMOylation de Drp1, moins de fragmentation et de meilleurs scores de mémoire. Les auteurs présentent l’état de SUMOylation de Drp1 comme un commutateur reliant l’exposition à l’anesthésique aux atteintes mitochondriales et cognitives.

Il s’agit d’une voie concrète et testable, qui rend le signal observé chez l’humain moins surprenant sur le plan biologique. Mais il faut aussi noter tout ce que ce modèle n’est pas. Il s’agissait de souris âgées mais par ailleurs en bonne santé, exposées uniquement à l’anesthésie, sans chirurgie ni comorbidité. Le médicament était injecté dans l’abdomen deux heures avant l’exposition, selon un protocole de prétraitement différent de la perfusion clinique administrée après l’induction. La mise en évidence du mécanisme dans l’hippocampe de souris n’établit pas que la même voie explique le résultat observé chez l’humain.

Les deux études côte à côte

Un deuxième protocole, de plus grande ampleur, précise la direction que prend ce domaine de recherche. L’essai enregistré de chirurgie pancréatique NCT04529265 prévoyait 314 patients âgés de 55 à 80 ans, un double insu des participants et des évaluateurs des résultats, ainsi que deux doses peropératoires totalisant 3 mg/kg, avec le délirium pendant l’hospitalisation comme critère d’évaluation principal et la cognition au jour 7, les marqueurs inflammatoires et un suivi oncologique plus long comme critères secondaires. Le registre indique un achèvement en décembre 2024, et les résultats sont depuis parus dans le Journal of Clinical Anesthesia en 2026. Cette réplication en aveugle est l’étude à suivre avant de considérer le résultat de l’essai ouvert comme établi.

La sécurité observée au bloc opératoire ne se transpose pas à domicile

Tous les résultats cognitifs ci-dessus proviennent d’une utilisation intraveineuse supervisée pendant une intervention chirurgicale. Ce contexte comprend des anesthésistes, une surveillance, des médicaments de réanimation et un dépistage des médicaments susceptibles d’interagir. Rien de cela ne se transpose à une utilisation orale à domicile.

Deux précautions sont particulières. Le bleu de méthylène inhibe la monoamine oxydase ; l’associer à des antidépresseurs sérotoninergiques peut donc déclencher un syndrome sérotoninergique, un risque faisant l’objet d’un avertissement encadré dans les informations de prescription de la forme injectable ; les médicaments concernés sont détaillés dans les interactions médicamenteuses du bleu de méthylène. Les patients présentant un déficit en G6PD risquent une hémolyse. La coloration bleue des urines et de la peau, sans danger en elle-même, explique aussi pourquoi les futurs essais devront mieux préserver l’insu que ne l’a fait l’étude ouverte. Les principes généraux de sécurité concernant la manipulation et l’approvisionnement sont résumés dans les bases de la sécurité du bleu de méthylène.

En résumé

Un essai ouvert mené chez des patients chirurgicaux âgés rapporte nettement moins de délirium et moins de déclin mesuré précoce après une dose IV peropératoire unique, sans différence cognitive à trois mois et avec les faiblesses liées à l’insu signalées par ses propres auteurs. Un modèle d’anesthésie chez la souris âgée fournit une explication mitochondriale cohérente de la manière dont une telle protection pourrait se produire. Il faut considérer ces éléments comme deux affirmations distinctes : un signal clinique en attente d’une réplication en aveugle, et un mécanisme en attente d’une confirmation chez l’humain. Les lecteurs qui suivent plus largement les résultats concernant la mémoire au cours du vieillissement peuvent également consulter le bleu de méthylène et la mémoire au cours du vieillissement.