Metyleenisininen ja ylipainehappi: yhdistelmähoitoa koskevien väitteiden arviointi

Klinikan verkkosivu tarjoaa metyleenisinisen ja HBOT:n yhdistelmää vireyden, kognition tai palautumisen tueksi. Joskus mukaan lisätään punavalopaneeli, ja kokonaisuutta kutsutaan metyleenisinisen, punavalon ja ylipainehapen yhdistelmäksi. Sivu viittaa mitokondrioihin, hapenkuljetukseen ja muutamaan tutkimusjulkaisuun. Hinta ilmoitetaan hoitokertaa kohti. Lukijan kannalta olennainen kysymys on täsmällisempi kuin se, kuulostaako kukin osa uskottavalta. On kysyttävä, onko joku tutkinut juuri tätä yhdistelmää ja mitannut sen tuottamaa lisähyötyä verrattuna kuhunkin osaan erikseen.

Tämä katsaus käsittelee tuota kysymystä. Kokonaisuuteen kuuluu jopa neljä toisistaan riippumatta muunneltavaa hoitotekijää: kammion paine, happiannos, lääkevalmiste ja sen ajoitus sekä valoaltistus. Yhtä osaa koskeva näyttö ei ole näyttöä koko yhdistelmästä, ja vahvin suora yhdistelmää koskeva tutkimustulos viittaa voimistuneeseen fotodynaamiseen tappovaikutukseen, ei yleiseen mitokondrioiden toiminnan tehostumiseen.

Neljä hoitotekijää saman nimen alla

Paine on ensimmäinen käsite. Kliininen ylipainehappihoito, jota yleensä kutsutaan HBOT:ksi, tarkoittaa suuripitoisen hapen hengittämistä ympäristön painetta korkeammassa paineessa. Absoluuttinen paine on tavallisesti noin 1.9–3.0 atmosfääriä, ja hapen hengitysjaksot kestävät noin 90–120 minuuttia ilmataukoineen. Yhden hengen kammio paineistetaan hapella, kun taas monen hengen kammio paineistetaan ilmalla ja potilas hengittää happea hupun tai maskin kautta. Paine ja happiosuus vaihtelevat erikseen, joten ilmaus lievä ylipainehoito ei määritä kumpaakaan, ellei molempia lukuja anneta.

Hapen saanti on toinen käsite. Kun puhdasta happea hengitetään 2 atmosfäärin paineessa, plasmaan liuenneen hapen määrä nousee huomattavasti normaalitasoa korkeammaksi hemoglobiiniin sitoutuneen hapen lisäksi. Tämä liuennut osuus on keskeinen hoidon hyväksytyissä käyttöaiheissa, kuten kaasuemboliassa ja vaarantuneissa kudossiirteissä, jotka sisältyvät Undersea and Hyperbaric Medical Societyn käyttöaiheluetteloon. Se on myös haittojen taustalla: korvien ja sivuonteloiden painevauriot, keuhkojen happitoksisuus, ohimenevä likinäköisyys ja suuremmissa hapenpaineissa kouristuskohtaukset.

Lääkevalmiste on kolmas käsite. Pimeässä väriaine toimii hapetus-pelkistyskierrossa ja vaihtoehtoisena elektroninkuljettajana: se vastaanottaa elektroneja muodostaen leukometyleenisinistä ja siirtää niitä eteenpäin kierron jatkuessa. Tätä selitetään artikkelissa miten metyleenisininen toimii elektronien välittäjänä. Tähän kuuluvat valmiste, antoreitti, annos milligrammoina kilogrammaa kohti sekä ajoitus suhteessa kammiokäyntiin. Yhdysvaltalaisen injektiovalmisteen käyttöaihe on hankinnainen methemoglobinemia annoksella 1 mg kilogrammaa kohti ProvayBluen lääkemääräystietojen mukaan. Kyseessä ei ole validoitu annos valinnaisiin yhdistelmähoitokertoihin.

Valoaltistus on neljäs käsite, ja se sisältyy vain osaan tarjotuista hoidoista. Punavalo aallonpituudella 630–680 nm osuu väriaineen absorptioalueelle lähellä 664 nm:ä ja voi käynnistää valolle herkistävän aineen kemiallisia reaktioita. Lähi-infrapunavalo aallonpituudella 810 nm aktivoi väriainetta suoraan heikosti, kuten katsauksessa metyleenisininen ja punavalohoito kuvataan. Aallonpituus, säteilyteho pinta-alaa kohti, säteilyenergia pinta-alaa kohti sekä lääkkeen annon ja valotuksen välinen aika määrittävät vaikutustavan, kuten aallonpituutta, säteilytehoa ja geometriaa käsittelevässä oppaassa selitetään. Punavalo ilman näitä lukuja on optinen vastine ylipainehoidolle, jonka painetta ei ilmoiteta.

Mitä yhdistelmiä käsittelevissä tutkimuksissa todella tutkittiin

Yksikään tätä katsausta varten löydetty kontrolloitu ihmistutkimus ei osoita metyleenisinisen ja varsinaisen HBOT:n yhdistelmän tuottavan koko elimistön toimintaan lisähyötyä verrattuna molempiin osiin erikseen. Saatavilla oleva tutkimusaineisto jakautuu kolmeen ryhmään, joista kukin vastaa eri kysymykseen.

Suorin yhdistelmäkoe on tehty in vitro. Bisland ja kollegat altistivat S. aureus- ja P. aeruginosa -bakteereja sekä vapaana suspensiossa että biofilmissä väriaineelle ja punaiseksi suodatetulle valolle aallonpituusalueella 600–800 nm joko ilman 2 atmosfäärin puhdasta happea tai sen kanssa, kuten tässä fotodynaamista vaikutusta ja happea käsittelevässä tutkimuksessa raportoidaan. Ylipainehapen lisääminen kasvatti tappovaikutusta yli yhden logaritmiyksikön annoksella 5 J neliösenttimetriä kohti ja yli kaksi logaritmiyksikköä annoksella 10 J neliösenttimetriä kohti. Tämä on aitoa hapen tuomaa lisähyötyä fotodynaamiseen hoitoon viljelyastiassa, ei näyttöä siitä, että ylipainehappi ja väriaine parantaisivat ihmisten kognitiota tai vireyttä.

Lähin faktorikokeena toteutettu eläintutkimus käytti normaalipaineista hyperoksiaa, ei HBOT:ta. Rodriguez ja kollegat jakoivat rotat, joilla oli 60 minuuttia kestänyt valtimotukos, ilmaa tai happea saaviin ryhmiin ja näiden sisällä joko vehikkeliä tai väriainetta annoksella 1 mg kilogrammaa kohti saaviin ryhmiin tässä aivohalvauksesta toipumista käsittelevässä tutkimuksessa. Yhdistelmä paransi toimintakyvyn palautumista enemmän kuin kumpikaan osa yksin, vaikka infarktitilavuudet olivat samankaltaisia kuin pelkkää väriainetta saaneilla. Koska painetta ei nostettu, tulos tukee hapen ja väriaineen yhteisvaikutusta mutta ei kerro, tuoko 2–3 atmosfäärin paine mitään lisää pelkkään happeen verrattuna.

Ihmisiä koskevat raportit ovat tapausselostuksia. Vaikeaa hankinnaista methemoglobinemiaa sairastanut 52-vuotias sai happea ja laskimoon väriainetta annoksella 1 mg kilogrammaa kohti, minkä jälkeen annettiin HBOT:ta noin 2.2 atmosfäärin paineessa 90 minuutin ajan. Tapaus kuvataan tässä päivystyshoidon tapausselostuksessa. Peräkkäin annetuista hätähoidoista ei voida erottaa tilan luonnollisen kulun, väriaineen, hapen ja paineen vaikutuksia. Vastakkaisen näkökulman tarjoaa dapsoniin liittyvä tapaus, jossa 2.5 atmosfäärin paineessa 2 tunnin ajan annettu hoito auttoi vain vähän, kunnes väriaine annoksella 1.5 mg kilogrammaa kohti vaikutti nopeasti. Tapaus raportoidaan tässä peräkkäisiä hoitoja käsittelevässä tapausselostuksessa. Tämä puhuu sitä vastaan, että HBOT voisi korvata väriaineen, mutta ei testaa samanaikaista hoitoa. Usein siteeratut 810 nm:n hiiritutkimukset testaavat väriainetta ja valoa ilman kammiota. Ne on indeksoitu tunnisteilla PMID 35059872 ja PMID 31372913, joten ne eivät voi vahvistaa kammiohoidon protokollaa.

Miksi lisähappi ja hapetus-pelkistysväriaine eivät automaattisesti tarkoita synergiaa

Väriaineen hapetus-pelkistyskierto itsessään kuluttaa happea: laskimoon annettu väriaine mikromolaarisena pitoisuutena lisäsi rottien koko elimistön hapenkulutusta noin puolella, ja pelkistynyt väriaine siirsi elektroneja suoraan hapelle tässä aineenvaihduntatutkimuksessa. Sen vaikutus reaktiivisiin happiyhdisteisiin riippuu substraatista: eristetyissä sydämen mitokondrioissa niiden muodostuminen lisääntyi kompleksi I:n substraateilla ja väheni sukkinaatilla (substraattitutkimus). Ilman valoa on kaksi varteenotettavaa hypoteesia: lisähappi tukee väriaineen uudelleenhapettumista siellä, missä kuljetus on heikentynyt, tai se lisää väriaineen kierron aiheuttamaa oksidatiivista virtausta. Mikään sääntö ei sano, että väriaineen antioksidanttivaikutus vahvistuisi paineen noustessa.

Punavalon lisääminen muuttaa mekanismia. Valoaktivoitu väriaine siirtää energiaa tai elektroneja hapelle ja tuottaa hapettavia yhdisteitä, kuten singlettihappea. Siksi lisähappi vahvisti bakteerien tappovaikutusta viljelyastiassa tehdyssä kokeessa. Sama kemia vaurioittaa väärää kohdetta: eristetyissä rotan maksan mitokondrioissa valolle altistettu väriaine aiheutti hapettavien yhdisteiden muodostumista, glutationin ehtymistä, oksidatiivisen fosforylaation irtikytkentää ja ATP-tuotannon vähenemistä tässä mitokondrioiden fototoksisuutta käsittelevässä tutkimuksessa. Osoitettu synergia on fotodynaamista solutoksisuutta, joka soveltuu mikrobien tappamiseen eikä terveen kudoksen energiantuotannon lisäämiseen.

Turvallisuus riippuu hoitopalvelusta, ei vain väriaineesta

Jokainen hoitotekijä edellyttää omaa soveltuvuuden arviointiaan, ja yhdistelmä tuo mukanaan yhteisvaikutuksia, joita yleinen väriaineen turvallisuutta käsittelevä sivu ei voi kattaa.

Kammiohoidon soveltuvuuden arviointi alkaa paineeseen ja happeen liittyvistä vaaroista: hoitamaton ilmarinta, obstruktiivinen tai rakkulainen keuhkosairaus, korvien paineentasausongelmat, aiemmat kouristuskohtaukset, äskettäinen rintakehän tai silmän leikkaus sekä implantoidut laitteet. Paloturvallisuus on rakenteellinen vaatimus. FDA:n kirje ylipainelaitteiden turvallisesta käytöstä edellyttää valmistajan ohjeiden noudattamista, maadoitusta, henkilöstön koulutusta, jatkuvaa valvontaa, laitteiden huoltoa, kiellettyjen sähkölaitteiden poissulkemista sekä yhteensopivaa vaatetusta NFPA 99- ja ASME PVHO-1 -standardien mukaisesti. Valopaneelia ei saa koskaan vain viedä runsaasti happea sisältävään kammioon. Yhteensopivuus on dokumentoitava kammion ohjeissa ja paloturvallisuusohjelmassa.

Lääkkeen soveltuvuuden arvioinnissa noudatetaan väriainevalmisteen tuotetietoja. G6PD-puutos on tuotetiedoissa mainittu vasta-aihe. Väriaine on monoamiinioksidaasin estäjä, jonka tuotetiedoissa on korostettu varoitus serotoniinioireyhtymästä yhdessä serotonergisten lääkkeiden ja joidenkin opioidien kanssa. Lääkettä määräävän lääkärin tulee ohjata mahdollisia lääkitysmuutoksia, ja raskaus sekä munuaisten ja maksan toiminta on arvioitava. Väriaine häiritsee myös pulssioksimetriaa, joten happisaturaatio on mitattava vaihtoehtoisella menetelmällä, kun tarkkuus on tärkeää. Nämä erot ovat olennaisia lukijoille, jotka etsivät tietoa keuhkosairauteen liittyvistä matalista happiarvoista tai uupumustiloista, kuten ME/CFS:stä.

Kammion FDA:lta saama markkinointilupa ei tarkoita, että viranomainen olisi arvioinut metyleenisinisen ja HBOT:n yhdistelmää tai mitään mitokondrioihin, kognitioon tai pitkäikäisyyteen tähtäävää protokollaa. Kammiot ovat yleensä luokan II laitteita, joille on myönnetty markkinointilupa 510(k)-menettelyllä niiden omissa tuotetiedoissa nimettyihin käyttöaiheisiin. Edellä mainittu FDA:n kirje on turvallisuustiedote, ei vahvistus hoidon tehosta.

Yhdistelmää koskevan näytön tarkistuslista: tätä artikkelia varten laadittu työkalu

Käytä tätä tarkistuslistaa tutkimusjulkaisun tai klinikan verkkosivun arviointiin. Uskottava protokolla esittää jokaisen kohdan kirjallisesti. Jos jokin kohta puuttuu, väite on puutteellisesti määritelty, ei lupaava.

Osatekijät: kammion malli ja markkinointiluvan tila; yhden vai monen hengen kammio; tarkka absoluuttinen paine atmosfääreinä; potilaan hengittämän kaasun happiosuus; hapen hengitysaika ilmataukoineen; kokonaisaika kammiossa; hoitokertojen määrä ja tiheys. Lääkevalmiste ja sen formulaatio; antoreitti; annos milligrammoina kilogrammaa kohti; suurin kumulatiivinen annos; lääkkeen annon ja kammiohoidon välinen aika. Jos mukana on valo: aallonpituus; säteilyteho pinta-alaa kohti; säteilyenergia pinta-alaa kohti; kesto; ajoitus suhteessa väriaineeseen; sekä se, sijaitseeko valonlähde kammion sisä- vai ulkopuolella ja onko yhteensopivuus ylipainekäytön kanssa dokumentoitu.

Vertailut: tutkimuksen ryhmiin on sisällyttävä yhdistelmä, kukin osa erikseen ja mieluiten lumehoitoa tai tavanomaista hoitoa saava ryhmä, ja tutkimuksessa on käytettävä satunnaistamista sekä ennalta määriteltyä ensisijaista tulosmuuttujaa. Koko hoitokokonaisuuden ennen–jälkeen-tapaussarja ei voi osoittaa hyödyn johtuvan yhdistelmästä. Klinikan verkkosivua arvioitaessa kysy, mitä näistä ryhmistä siteeratuissa tutkimuksissa todella oli mukana. Pelkän väriaineen tutkimusten ja pelkän HBOT:n tutkimusten siteeraaminen on yhdistelmän rakentamista lähdeluettelon avulla, ei näyttöä synergiasta.

Tulokset: nimeä tulosmuuttuja, mittausmenetelmä ja mittausajankohta. Toimintakykyasteikot, vaurioiden tilavuudet, mikrobimäärät ja oirepisteet ovat eri väitteitä, joita arvioidaan eri mittareilla. Hoitokerran aikana tapahtuvat muutokset korvikemittareissa, kuten monitorin korkeampi lukema happea hengitettäessä, eivät osoita pysyvää hyötyä.

Turvallisuustoimet: kirjallinen arvio keuhkosairauksista, korvien paineentasauksesta, aiemmista kouristuskohtauksista, G6PD-statuksesta, serotonergisistä lääkkeistä ja opioideista, raskaudesta sekä munuaisten ja maksan toiminnasta; koulutetun ylipainehoitohenkilöstön jatkuva valvonta; toimintaohjeet painevaurioiden ja happitoksisuuden varalle; paineen hätäpurkusuunnitelma; paloturvallisuustoimet ja kiellettyjen esineiden luettelo; haittatapahtumien kirjaaminen; sekä ilmoitettu suunnitelma happitason seurantaan, jossa huomioidaan väriaineen vaikutus pulssioksimetriaan.

Kun sivu ei pysty antamaan näitä tietoja, käytä samaa tarkistusmenettelyä kuin verkosta löytyneen protokollan tarkistamisessa. Pyydä julkaisua, jossa juuri kyseistä kokonaisuutta tutkittiin, lue, mitä ryhmiä siinä oli mukana, äläkä pidä uskottavaa mekanismia mitattuna tuloksena. Johdonmukaiselta kuulostava yhdistelmä voi silti olla tutkimaton, ja tässä tapauksessa se yksi tutkittu yhteisvaikutus voimistaa juuri sellaista kemiaa, jota vähiten haluaisit kohdistaa terveeseen kudokseen.