Metyleenisininen ruoansulatuskanavan endoskopiassa ja kromoendoskopiassa

Kahdella sinisellä nesteellä on yhteinen molekyyli mutta tuskin mitään muuta. Tähystyshuoneessa lääkäri suihkuttaa laimeaa metyleenisinistä paksusuolen limakalvolle, jotta litteät leesiot erottuisivat paremmin. Kotona joku tiputtaa sinisiä tippoja vähittäismyynnistä ostetusta pullosta veteen osana hyvinvointirutiiniaan. Näiden sekoittaminen toisiinsa on käsitteellinen virhe, ei pelkästään annosteluvirhe: toinen on kliinisillä valmisteilla tehtävä diagnostinen visualisointitoimenpide, toinen kuluttajatuote. Tämä artikkeli käsittelee tähystyskäyttöä, jossa väriaine auttaa näkemään mutta ei hoida nähtyä löydöstä. Laajempi katsaus vakiintuneisiin ja kokeellisiin lääketieteellisiin käyttötarkoituksiin on yleiskatsauksessa metyleenisinisen lääketieteellisestä käytöstä.

Pintavärjäys: vitaaliväriaine, ei korostuskynä

Väriaineavusteista visualisointia tähystyksen aikana kutsutaan kromoendoskopiaksi. Metyleenisinisellä saadaan aikaan se, mitä patologit kutsuvat vitaali- eli absorptiiviseksi värjäykseksi: elävät, imeyttävät epiteelisolut ottavat väriainetta solulimaansa, joten terve limakalvo värjäytyy melko tasaisesti, kun taas dysplastiset, tulehtuneet tai pahanlaatuiset alueet ottavat väriainetta vähemmän tai värjäytyvät laikukkaasti. Kontrasti paljastaa limakalvon rakenteita, jotka voivat jäädä pelkällä valkoisella valolla havaitsematta, erityisesti litteitä leesioita.

Tämä mekanismi eroaa indigokarmiinista, toisesta perinteisestä kromoendoskopian väriaineesta. Indigokarmiini ei juuri imeydy; se kerääntyy kuoppiin ja uriin ja korostaa pinnan muotoja. Kyse on siis kontrastivärjäyksestä eikä vitaalivärjäyksestä. Katsauksissa molemmat väriaineet yhdistetään usein väriaineavusteisen kromoendoskopian käsitteen alle, joten kromoendoskopiasta yleisesti raportoitu hyöty ei automaattisesti tarkoita juuri metyleenisinisen hyötyä.

Käytännön toteutus vaatii tarkkuutta. Koko paksusuolen metyleenisinikromoendoskopiassa tähystäjä suihkuttaa katetrin kautta noin 0.1%:n väriainetta suolen osa kerrallaan, odottaa noin minuutin sen imeytymistä ja imee ylimääräisen väriaineen pois ennen tarkastelua. Kohdennetuissa tai suurennusta käyttävissä menetelmissä esiintyy jopa noin 0.5%:n pitoisuuksia, mutta 0.1% on tavanomainen pitoisuus koko paksusuolen tutkimuksessa. Menettely edellyttää erinomaista suolen puhdistusta ja lisää käsittelyyn kuluvaa aikaa. Nämä haittapuolet kannustivat kehittämään valmisteen, joka värjää paksusuolen jo ennen toimenpiteen alkua.

Tabletti, joka värjää sisältä päin

Lumeblue, jota kutsutaan myös nimellä metyleenisininen MMX, on suun kautta otettava pitkävaikutteinen tablettivalmiste. Se on hyväksytty EU:ssa diagnostiseksi aineeksi, joka parantaa paksu- ja peräsuolen leesioiden näkyvyyttä seulonta- tai seurantakolonoskopiassa. Elokuussa 2020 myönnettyä myyntilupaa kuvataan EMA:n lääkevalmisteen yleiskatsauksessa. Annos on kahdeksan 25 mg:n tablettia, yhteensä 200 mg. Ne niellään kokonaisina kolonoskopiaa edeltävänä iltana PEG-pohjaisen suolentyhjennyksen aikana tai sen jälkeen porrastetusti 3-3-2-järjestyksessä.

Valmisteen suunnittelun ydin on MMX-matriisi. Sen päällyste kestää mahahappoa ja hajoaa noin pH 7:ssä sykkyräsuolen loppuosan lähellä. Tämän jälkeen väriainetta vapautuu hitaasti, jolloin paksusuolen limakalvo altistuu sille pitkään ja melko tasaisesti. Kolonoskopian alkaessa paksusuoli on jo värjäytynyt. Lumeblue on siis säännelty diagnostinen lääke, jolla on kiinteä annos ja määritelty käyttöaihe. Tämä on eri asia kuin tähystäjän suihkuttama liuos tai mikä tahansa vähittäismyynnissä oleva hyvinvointituote. Näillä kolmella valmisteella on eri käyttötarkoitukset, eivätkä ne ole keskenään vaihtokelpoisia. Vähittäismyynnin liuoksia käsitellään erikseen ravintolisiä ja pakkausmerkintöjä koskevassa oppaassa.

Mitä paksusuolen löydöksiä koskevissa tutkimuksissa havaittiin

Vahvin nimenomaan metyleenisinistä koskeva näyttö paksu- ja peräsuolen tutkimuksista on Repicin ja työtovereiden raportoima vaiheen III MB-MMX-tutkimus (PubMed 30742834): 1,205 seulonta- ja seurantapotilasta satunnaistettiin saamaan 200 mg MB-MMX:ää tai lumetta. Histologisesti varmistettu adenooma tai karsinooma havaittiin 56.29%:lla verrattuna 47.81%:iin. Absoluuttinen ero oli noin 8.5 prosenttiyksikköä. Selvin hyöty nähtiin ei-polyyppimäisissä ja hyvin pienissä leesioissa, eikä suurempien tai polyyppimäisten leesioiden havaitsemisessa todettu merkitsevää etua.

Aiempi väriaineen suihkutusta koskeva näyttö on peräisin pääosin tulehduksellisten suolistosairauksien seurannasta eikä keskimääräisen riskin henkilöiden seulonnasta. Kiesslich ja työtoverit satunnaistivat 165 pitkäaikaista haavaista paksusuolitulehdusta sairastavaa potilasta tavanomaiseen kolonoskopiaan tai 0.1%:n metyleenisinisellä tehtävään kromoendoskopiaan. Kromoendoskopiassa löydettiin 32 intraepiteliaalista neoplasiaa ja tavanomaisessa kolonoskopiassa 10 (PubMed 12671882). Myös Marionin ja työtovereiden tutkimuksessa IBD-koliittipotilaiden väriaineen suihkutuksella kohdennetut biopsiat tuottivat paremman tuloksen kuin satunnaisnäytteet (PubMed 18844620). Nämä tulokset koskevat koliitin seurantaa, ja niitä tulee tarkastella siinä yhteydessä yhdessä metyleenisinistä ja tulehduksellisia suolistosairauksia käsittelevän artikkelin kanssa.

Laajemmat meta-analyysit puoltavat väriaineavusteista kromoendoskopiaa löydösten havaitsemisessa, mutta niissä on tutkittu enimmäkseen indigokarmiinia: vuoden 2016 Cochrane-katsauksessa vähintään yhden neoplastisen leesion löytymisen todennäköisyys oli suurempi (PubMed 27056645), ja Antonellin vuoden 2022 meta-analyysi kymmenestä satunnaistetusta tutkimuksesta raportoi adenoomien havaitsemisessa noin 20%:n suhteellisen kasvun (PubMed 35588768). Tämä tukee menetelmän periaatetta, mutta ei ole nimenomaan metyleenisinistä koskeva näyttö.

Havaitseminen ei ole hoitamista

Kaikki edellä esitetyt tulokset koskevat leesioiden löytämistä, eivät syövän hoitamista. Lumeblue on hyväksytty diagnostiseksi aineeksi, ja sen myyntilupatutkimuksessa mitattiin havaitsemisasteita, ei kasvaimen hoitovastetta, uusiutumista tai elossaoloa. EMA:n oma sanamuoto on ehdollinen: parempi havaitseminen voi pienentää syöpäriskiä, jos havaitut leesiot poistetaan. 8.5 prosenttiyksikön eroa havaitsemisessa ei voi esittää syövän tai kuolleisuuden 8.5%:n vähenemisenä. Hoitoväitteitä arvioivan lukijan on syytä pitää tämä raja selkeänä, kuten metyleenisinistä ja syöpää koskevan laboratorio- ja potilasnäytön eroja käsittelevä opas selittää.

Ylemmän ruoansulatuskanavan näyttö on heikompaa

Barrettin ruokatorvessa metyleenisininen värjää suolityyppisen metaplasian siniseksi. Tämä antoi aiheen kohdentaa biopsiat värjäytyneille alueille sen sijaan, että otettaisiin sokkona näytteitä neljästä neljänneksestä. Varhaiset yhden keskuksen tulokset näyttivät lupaavilta, mutta suuremmat ja paremmin kontrolloidut tutkimukset eivät vahvistaneet etua dysplasian havaitsemisessa. Vuoden 2009 meta-analyysi yhdeksästä tutkimuksesta ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää lisähyötyä suolityyppisen metaplasian, dysplasian tai korkea-asteisen dysplasian ja varhaisen syövän havaitsemisessa verrattuna järjestelmälliseen biopsiaan (PubMed 19215918).

Suositukset ovat siirtyneet muihin menetelmiin. Nykyiset ACG:n, ESGE:n ja ASGE:n Barrettin ruokatorven seurantaohjeet suosittelevat kromoendoskopiaa etikkahappoa käyttävänä tai elektronisena virtuaalisena kromoendoskopiana, aina yhdessä järjestelmällisen Seattle-biopsiaprotokollan kanssa. Ne eivät suosittele metyleenisinisen suihkutusta satunnaisbiopsioiden korvaajaksi. Siksi se, että suosituksissa puolletaan kromoendoskopiaa, ei tarkoita, että niissä suositeltaisiin metyleenisinikromoendoskopiaa.

Sininen nestetyyny leesion alla

Endoskooppisen limakalvoresektion tai submukoosadissektion aikana näkyvä sininen kerros on jälleen kolmas, erillinen käyttötapa. Siinä leesio nostetaan irti lihasseinämästä ruiskuttamalla sen alle keittosuolaliuosta tai muuta nestettä. Mukaan lisätään muutama tippa sinistä väriainetta, jotta toimenpiteen tekijä näkee nestetyynyn, dissektiotason ja syvän reunan. Väri osoittaa, minne ruiskutettu neste on päätynyt. Se ei kerro mitään metaplasiasta tai dysplasiasta, ja sen tarkoitus on mekaanisen turvallisuuden parantaminen resektion aikana. Tätä käsitellään muiden toimenpidekäyttöjen ohella kirurgiaa ja diagnostisia toimenpiteitä koskevassa oppaassa.

Olennainen turvallisuushuomio: valo ja väriaine yhdessä

Metyleenisininen on valoherkistäjä, ja kaksi tutkimusta sai tähystäjät pohtimaan sen käyttöä. Olliver ja työtoverit osoittivat, että 0.5%:n metyleenisininen yhdessä valkoisen valon tähystyksen kanssa lisäsi Barrettin limakalvon DNA-vaurioita komeettatestissä, mutta väriaine ilman valoa ei lisännyt niitä (PubMed 12907012). Davies ja työtoverit toistivat saman havainnon paksusuolessa: 0.1%:n metyleenisininen yhdessä valkoisen valon kanssa vaurioitti paksusuolen epiteelisolujen DNA:ta in vitro ja in vivo, mutta indigokarmiini ei (PubMed 17172595).

Näytön täsmällinen tulkinta on rajattu: osoitettu akuutti DNA-vaurio, ei osoitettu syöpä. Yksikään tutkimus ei osoittanut metyleenisinikromoendoskopian aiheuttavan potilaille syöpää. Yhdessä Barrettin ruokatorvessa todetun vähäisen hyödyn kanssa vältettävissä oleva genotoksisuussignaali teki väriaineesta kuitenkin epähoukuttelevan tässä käytössä. Tämä on yksi syy siihen, miksi suositukset puoltavat muita tekniikoita. Yleiset käsittelyä ja haittavaikutuksia koskevat tiedot on koottu turvallisuutta ja haittavaikutuksia käsittelevään oppaaseen.

Toimenpiteen jälkeen: sininen väri on odotettavissa

Metyleenisininen on voimakas väriaine. Ohimenevä virtsan ja ulosteen sininen tai vihreä väri toimenpiteen jälkeen on väriaineen odotettu vaikutus, ei komplikaatio. Virtsa voi näyttää vihreältä, koska sininen väriaine sekoittuu virtsan keltaisiin pigmentteihin. Iholle joutunut väriaine jättää tilapäisen sinisen värjäytymän. Rauhoittavasta tiedosta huolimatta yksi varoitus on tärkeä: äkillisesti ilmaantunut laaja-alainen ihon sinisyys, johon liittyy hengitysvaikeuksia tai tajunnantason muutos, on eri asia kuin näkyvä pintavärjäytymä. Se vaatii kiireellisen arvion, ei kosmeettisen haitan kärsivällistä odottelua. Vielä yksi käsitteellinen varoitus: käytettyä väriainetta ei pidä koskaan päätellä pelkän värin perusteella. Sininen ulkonäkö ei tunnista metyleenisinistä, sillä muutkin aineet värjäävät kudosta siniseksi.

Mitä tästä kannattaa muistaa

Pidä erillään kolme käyttötapaa: epiteelisolujen väriaineenottoa hyödyntävä pintavärjäys, myyntiluvan mukaiset suun kautta otettavat diagnostiset valmisteet, jotka värjäävät paksusuolen etukäteen, sekä värjätty submukoosaan ruiskutettava neste, joka merkitsee resektiotason. Kysy, mihin näistä väite kuuluu, mitattiinko sen taustalla olevassa tutkimuksessa havaitsemista vai hoitoa ja mitä valmistetta ja pitoisuutta todella tutkittiin. Näiden erottelujen taustalla olevat tutkimukset on luetteloitu metyleenisinisen tutkimuskirjastossa.