Metyleenisininen masennuksessa ja ahdistuksessa: tutkimukset, rajoitukset ja yhteisvaikutusriski

Metyleenisinistä on annettu psykiatrisille potilaille 1890-luvulta lähtien, tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa 1980-luvulta lähtien ja tarkasteltu eläinmalleissa, joissa se tuottaa poikkeuksellisen selkeitä annos-vastesuhteita. Hakusanalla ”metyleenisininen masennus” etsivä lukija löytää kaikki kolme näyttötyyppiä sekoittuneina toisiinsa ilman niitä erottavia merkintöjä.

Erottelulla on merkitystä. Koko mielialaa koskeva kontrolloitu ihmisnäyttö koostuu kahdesta tutkimuksesta ja yhdestä laboratoriossa tehdystä altistuskokeesta, ja molemmat rekisteröidyt tutkimukset päättyivät yli vuosikymmen sitten. Tässä artikkelissa käydään läpi kunkin tulokset. Artikkeli ei suosittele metyleenisinistä mielialahäiriön hoidoksi.

Miksi väriaine päätyi mielialatutkimuksiin

Metyleenisininen oli ensimmäinen täysin synteettinen yhdiste, jota käytettiin lääkkeenä. Monoamiinioksidaasi A, lyhennettynä MAO-A, hajottaa serotoniinia, ja sitä estävät lääkkeet ovat vakiintuneita masennuslääkkeitä. Ramsay, Dunford ja Gillman mittasivat vaikutusta puhdistettuun ihmisen MAO-A:han ja raportoivat noin 27 nanomolaarisen inhibitiovakion sekä palautuvan estovaikutuksen. MAO-B:n estämiseen tarvittiin yli viisikymmenkertainen pitoisuus. Sama molekyyli estää myös typpioksidisyntaasia ja guanylaattisyklaasia, minkä vuoksi Delportin ja kollegoiden vuoden 2017 katsauksessa masennuslääkkeen kaltaista vaikutusta pidetään useaan kohteeseen kohdistuvana eikä yhden reseptorin tuottamana.

Tämä selittää, miksi eläintutkimusten tulokset ovat sekä lupaavia että erikoisia. Rotilla metyleenisininen tuottaa masennuslääkkeen kaltaista käyttäytymistä pakotetussa uintitestissä vain tietyllä annosalueella: Eroglu ja Caglayan havaitsivat vaikutuksia annoksilla 15–30 mg/kg mutta eivät annoksella 60 mg/kg. Ahdistusta lievittävässä käyttäytymisessä näkyi sama käänteinen U-käyrä. Mikroinjektio aivovesijohdinta ympäröivän harmaan aineen dorsaaliseen osaan vaikutti 30 nanomoolin annoksella mutta ei sen ulkopuolella. Kyse on hormeesista, eikä tämänmuotoista käyrää voi ekstrapoloida suurempiin annoksiin.

1980-luvun tutkimukset ja lumeannos, joka ei ehkä ollutkaan lume

Naylor ja kollegat toteuttivat kaksivuotisen kaksoissokkoutetun vaihtovuoroisen tutkimuksen 31 kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavalla potilaalla. Siinä verrattiin 300 mg:n ja 15 mg:n vuorokausiannoksia litiumhoidon jatkuessa. Seitsemäntoista potilasta suoritti tutkimuksen loppuun, ja masennus oli merkitsevästi lievempää suuremmalla annoksella.

Tutkimusasetelmassa on ongelma, joka kannattaa ymmärtää, sillä se toistuu. Viidentoista milligramman vuorokausiannos valittiin ”lumehaaraksi” sillä oletuksella, ettei sillä ollut vaikutusta. Tutkijat kuitenkin kirjasivat ”epäilyksensä sokkoutuksen onnistumisesta ja epävarmuutensa siitä, voidaanko 15 mg metyleenisinistä vuorokaudessa pitää lumeena”. Metyleenisininen värjää virtsan sinivihreäksi, joten jokainen vaihtovuoroisen tutkimuksen potilas sai näkyvästi vaikuttavaa väriainetta molempien jaksojen aikana. Jos pieni annos ei ollut vaikutukseton, tutkimuksessa verrattiin kahta vaikuttavaa annosta.

Lyhyemmässä tutkimuksessa verrattiin 15 mg:n vuorokausiannosta todelliseen lumeeseen vaikean masennuksen hoidossa kolmen viikon ajan 35 potilaalla. Metyleenisinistä saaneiden tila koheni merkitsevästi enemmän. Kolme viikkoa ja kolmekymmentäviisi potilasta antavat todellisen mutta pienen signaalin.

Kaksisuuntaisen mielialahäiriön vaihtovuoroinen tutkimus: vahvin ihmisnäyttö

Eniten tietoa tarjoaa Aldan ja kollegoiden vuoden 2017 tutkimus, joka rekisteröitiin tunnuksella NCT00214877. Osallistujia oli kolmekymmentäseitsemän, ja heillä oli tyypin I tai II kaksisuuntainen mielialahäiriö. Kaikki käyttivät lamotrigiinia pääasiallisena mielialaa tasaavana lääkkeenään, ja useimmilla oli lieviä tai kohtalaisia jäännösoireita. Tutkimus oli kaksoissokkoutettu ja vaihtovuoroinen: 15 mg vuorokaudessa kolmen kuukauden ajan ja 195 mg vuorokaudessa kolmen kuukauden ajan satunnaisessa järjestyksessä. Tutkijat perustelevat pieniannoksisen vertailuhoidon suoraan: ”Valitsimme tämän asetelman, koska metyleenisininen värjää virtsaa, emmekä siksi voineet käyttää perinteistä lumetta.”

Tutkimuksen loppuun suorittaneiden 27 potilaan analyysissä:

• Masennus lievittyi enemmän suuremmalla annoksella. Vaikutuskoko oli Hamiltonin masennusasteikolla 0.71 (95%:n luottamusväli 0.15–1.25, P = 0.034) ja Montgomery–Åsbergin masennusasteikolla 0.80 (95%:n luottamusväli 0.27–1.30, P = 0.020).
• Ahdistus lievittyi enemmän suuremmalla annoksella. Vaikutuskoko oli Hamiltonin ahdistusasteikolla 0.79 (95%:n luottamusväli 0.22–1.33, P = 0.028). Vaikutus näkyi psyykkistä ahdistusta mittaavissa kohdissa; somaattisen ahdistuksen muutos oli merkitsevä vain hoitoaieanalyysissä.
• Maniaoireet pysyivät vähäisinä ja vakaina, eikä hypomaniaan tai maniaan siirtymistä havaittu.
• Kognitio ei muuttunut missään kuudesta tehtävästä, joihin sisältyivät kielellinen oppiminen, toiminnanohjaus ja mieleen palauttaminen.

Kymmenen 37 osallistujasta keskeytti: yksi sinisen virtsan vuoksi, yksi ahdistuksen lisääntymisen vuoksi ja yksi kliinisen tilan heikennyttyä. Haittavaikutukset olivat ohimeneviä ja lieviä, enimmäkseen virtsateiden kirvelyä, ripulia, pahoinvointia ja päänsärkyä. Tutkimuksen aikana 20–27 osallistujaa käytti masennuslääkettä tai psykoosilääkettä, eikä tutkimuksessa raportoitu serotoniinitoksisuutta.

Tutkittavat eivät olleet vaikeasti masentuneita. Lähtötilanteen pisteet olivat 12.7 Montgomery–Åsbergin asteikolla, jonka enimmäispistemäärä on 60, ja 7.6 Hamiltonin 17-kohtaisella asteikolla: kyse oli vakaassa tilassa olevien potilaiden jäännösoireista, ei vakavasta masennustilasta. Riippumaton vuoden 2021 systemaattinen katsaus ahdistuksen hoitoon kaksisuuntaisen mielialahäiriön remissiovaiheessa luokittelee tutkimuksen toiseksi niistä vain kahdesta lääketutkimuksesta, joissa saatiin myönteinen ahdistusta koskeva tulos kymmenen tarkastellun satunnaistetun tutkimuksen joukossa. Katsauksessa todetaan myös, että suuri keskeyttäneiden osuus ja havaittavat haittavaikutukset saattoivat heikentää sokkoutusta.

Ainoa kontrolloitu ahdistuskoe ihmisillä

Ensimmäinen kontrolloitu ihmiskoe metyleenisinisestä ja ahdistuksesta ei ollut hoitotutkimus vaan muistin vahvistumista tutkiva koe. Telch ja kollegat rekrytoivat aikuisia, joilla oli voimakasta ahtaan paikan pelkoa. Kukin suoritti kuusi viiden minuutin altistuskertaa suljetussa kammiossa. Heti tämän jälkeen, ja vasta silloin, he saivat kaksoissokkoutetusti 260 mg metyleenisinistä tai lumetta. Kuukauden kuluttua toisessa kammiossa tehdyllä uusintatestillä mitattiin, palasiko pelko.

Tulos jakoi ryhmän kahtia. Osallistujilla, joiden pelko oli altistusjakson päättyessä vähäistä, saavutettu hyöty säilyi huomattavasti paremmin metyleenisinisellä. Sen sijaan ne, jotka olivat jakson päättyessä edelleen peloissaan, pärjäsivät huonommin kuin lumetta saaneet. Lääke näyttää vahvistavan sitä oppimista, jota tilanteessa tapahtui, joten pelkoa vahvistanut jakso tuotti lisää pelkoa. Kontekstuaalinen muisti parani tästä riippumatta, mikä vahvistaa lääkkeen päässeen aivoihin. Sama annos samalla menetelmällä tuotti vastakkaiset tulokset yhden muuttujan mukaan. Tätä käsitellään artikkelissa miksi altistusjakson laatu ratkaisee tämän tuloksen.

PTSD-tutkimus ja riippumaton arvio

Laajempi jatkotutkimus oli Zoellnerin ja kollegoiden satunnaistettu tutkimus kroonisessa PTSD:ssä, joka rekisteröitiin tunnuksella NCT01188694. Neljäkymmentäkaksi potilasta sai viisi päivittäistä mielikuva-altistusjaksoa, joiden jälkeen annettiin 260 mg metyleenisinistä, saman ohjelman lumelääkkeellä tai paikan odotuslistalla, jonka potilaat saivat myöhemmin tavanomaista pitkitettyä altistusterapiaa.

Ensisijaisessa tulosmittarissa, riippumattoman arvioijan täyttämässä PTSD-oireasteikossa, metyleenisininen ei eronnut lumeesta. Rekisteriin julkaistujen tulosten mukaan hoidon jälkeiset pisteet olivat metyleenisinisellä 17.10 ja lumeella 14.67. Molemmissa ryhmissä pisteet laskivat lähtötilanteen noin 32:sta. Ero oli lumeen eduksi.

Kaksi toissijaista havaintoa osoitti toiseen suuntaan. Useamman metyleenisinistä saaneen potilaan arvioitiin saavuttaneen hoitovasteen; yhden lisävasteen saamiseksi tarvittava hoidettavien määrä oli 7.5. Elämänlaatu parani vaikutuskoolla 0.58. Hyöty riippui työmuistin kapasiteetista eikä traumaan liittyvien uskomusten muutoksista.

Vuoden 2023 systemaattinen katsaus muistin farmakologiseen muokkaamiseen traumakeskeisessä psykoterapiassa luokitteli metyleenisinisen niiden aineiden joukkoon, joilla ei ollut merkitsevää vaikutusta PTSD-oireiden vähenemiseen. Tämä on nykyinen riippumaton tulkinta: vaikutusta ei ole kumottu eikä osoitettu, eikä näyttö riitä käyttöön tutkimusprotokollan ulkopuolella.

Mikä erottaa tutkitut ryhmät toisistaan

Lue viimeistä saraketta suhteessa toiseen sarakkeeseen, älä tiivistelmään.

Yhdessäkään näistä tutkimuksista ei testattu metyleenisinistä vakavan masennustilan ainoana hoitona. ClinicalTrials.gov ei myöskään listaa masennus- tai ahdistuneisuushäiriöissä uudempaa interventiotutkimusta kuin edellä mainitut kaksi, jotka rekisteröitiin vuosina 2003 ja 2009. Metyleenisinistä todistetuksi masennuslääkkeeksi kuvaava henkilö kuvaa hypoteesia, jonka taustalla on uskottava mekanismi ja yksi pieni myönteinen tutkimus. Yhdessäkään tutkimuksessa ei ole raportoitu siirtymistä maniaan.

Yhteisvaikutusriski on syy varovaisuuteen

Metyleenisininen estää MAO-A:ta. Tämä tekee siitä kiinnostavan mielialan kannalta, mutta myös vaarallisen yhdessä muiden serotonergisten lääkkeiden, kuten useimpien masennuslääkkeiden, kanssa. Takaisinoton estäjään lisätty MAO:n estäjä lisää serotonergistä aktiivisuutta kahta eri reittiä pitkin. Yhdistelmä voi aiheuttaa serotoniinitoksisuuden, joka johtaa toisinaan kuolemaan.

Laskimoon annettavassa valmisteessa on tästä kehystetty varoitus. FDA varoitti yhteisvaikutuksesta vuonna 2011 ja tarkensi myöhemmin varoituksen painotusta laskimonsisäiseen antoon ja tiettyihin masennuslääkkeisiin. Metyleenisinistä on myös joissakin virtsateiden kipua lievittävissä valmisteissa. Näin syntyi ainakin yksi suun kautta annettuun valmisteeseen liittyvä tapaus potilaalla, joka käytti useita serotonergisiä lääkkeitä. Lääkkeiden yhteisvaikutusopas erittelee riskin lääkeryhmän ja antoreitin mukaan.

Kumpikaan mielialatutkimus ei kumoa huolta, mutta kumpikaan ei myöskään ratkaise sitä. Molemmissa tutkittiin potilaita, joista useimmat käyttivät muitakin psykiatrisia lääkkeitä, eikä kummassakaan raportoitu serotoniinitoksisuutta. Tämä on rauhoittava havainto pienissä, valvotuissa tutkimuksissa, joissa käytettiin poissulkukriteerejä, mutta ei turvamarginaali omaehtoiselle lääkkeiden yhdistämiselle. Serotoniinitoksisuus ilmenee kiihtyneisyytenä tai sekavuutena, kuumeena tai runsaana hikoiluna, nopeana sykkeenä, vapinana, lihasjäykkyytenä ja tahattomina nykäyksinä. Se ei ole tila, jota pitäisi arvioida kotona.

Miten tuotteen laatuluokka liittyy asiaan

Kaksi samalla etiketillä varustettua pulloa voivat erota siinä, mitä muuta ne sisältävät. Ostaja voi tarkistaa USP-monografian vaatimustenmukaisuuden. Tuote, joka ei täytä vaatimuksia, on todennäköisesti tekstiililaatuista materiaalia. Se voi sisältää orgaanisia epäpuhtauksia, kuten Azure B:tä ja Azure C:tä, jäännösliuottimia ja raskasmetalleja määrinä, joita farmaseuttiset laatuvaatimukset rajoittavat.

Useimmat ilmaisua ”kolmannen osapuolen testaama” käyttävät myyjät testaavat vain raskasmetallit ja esittävät tämän yhden testikokonaisuuden ikään kuin se täyttäisi kaikki laatuvaatimukset. Blupreme testaa koko USP-vaatimuskokonaisuuden: tunnistuksen, puhtauden, orgaaniset epäpuhtaudet, jäännösliuottimet, alkuaine-epäpuhtaudet, hehkutusjäännöksen, mikrobiologiset raja-arvot ja bakteerien endotoksiinit. Lisäksi se julkaisee analyysitodistuksen jokaisesta erästä. Todistuksen oikea lukeminen tarkoittaa eränumeron, laboratorion, menetelmien ja raja-arvojen tarkistamista pelkän hyväksymismerkinnän etsimisen sijaan.

Rehellinen yhteenveto

Kaksisuuntaisen mielialahäiriön tutkimus tarjoaa vahvimman ihmisnäytön. Siinä havaittiin kohtalainen lisähoidon vaikutus jäännösoireisiin vakaassa tilassa olevilla, lieväoireisilla potilailla. Vaikean masennuksen tutkimus kesti kolme viikkoa ja käsitti kolmekymmentäviisi potilasta. Ahtaan paikan pelkoa koskeva koe osoittaa todellisen vaikutuksen muistin vahvistumiseen, ja vaikutus voi toimia kumpaankin suuntaan. PTSD-tutkimus ei toistanut myönteistä tulosta ensisijaisessa tulosmittarissaan. Sen jälkeen mitään ei ole testattu.

Tältä lupaava mekanismi näyttää ennen kuin siitä tulee hoito. Tältä näyttää myös se, kun yhdistettä myydään sen mekanismin eikä sen tulosten perusteella. Jos käytät sinulle määrättyä masennuslääkettä, MAO:n estäjää, opioidia tai muuta serotonergistä lääkettä, tämä lääkityslista kuuluu keskustelun alkuun ennen mitään annosta koskevaa kysymystä. Koko tutkimuskirjasto kokoaa näiden väitteiden taustalla olevat kliiniset ja kokeelliset tutkimukset. Aloita haittavaikutusten ja vasta-aiheiden yleiskatsauksesta sekä katsauksesta siihen, mitä ihmistutkimus tukee. Lue myös nimenomaan kaksisuuntaista mielialahäiriötä koskeva näyttö, jos se on diagnoosisi. Älä lopeta sinulle määrättyä lääkettä tehdäksesi tilaa kokeelliselle lääkkeelle.