Azul de metileno y cognición postoperatoria: ensayos en humanos y mecanismos animales

Los adultos mayores a veces salen de una cirugía importante pensando con menos claridad que antes. Las familias lo notan. Los clínicos lo miden. La pregunta es si el azul de metileno, administrado alrededor del momento de la anestesia, protege el cerebro. Dos tipos de evidencia abordan esa pregunta y responden partes diferentes. Un ensayo perioperatorio en humanos informa qué ocurrió con los pacientes. Un modelo de ratón envejecido propone cómo podría funcionar la protección dentro de las neuronas. Ninguno sustituye al otro.

El primer paso es separar dos resultados que a menudo se mezclan.

El delirium y el deterioro cognitivo medido son conceptos diferentes

El delirium postoperatorio es una alteración aguda y fluctuante de la atención y la conciencia. Un paciente puede estar lúcido una hora y confundido la siguiente. Los hospitales lo detectan con instrumentos junto a la cama como el 3D-CAM, normalmente más de una vez al día, porque una sola evaluación puede pasarlo por alto.

La disfunción cognitiva postoperatoria es algo distinto. Es una disminución medida en pruebas formales en comparación con la propia línea base preoperatoria del paciente, que abarca memoria, atención y función ejecutiva. Las pruebas se realizan días o semanas después. Un paciente puede presentar una sin presentar la otra.

Esta distinción importa porque los dos resultados se miden con herramientas diferentes, en momentos diferentes y por evaluadores diferentes. Cuando un ensayo informa de ambos, léalos como dos afirmaciones separadas. Los antecedentes sobre esta disciplina de lectura de literatura de ensayos se cubren en cómo leer la investigación sobre azul de metileno.

Qué hizo el ensayo en humanos

La principal evidencia en humanos proviene de un ensayo aleatorizado abierto en el Hospital Huashan, publicado en el Journal of Clinical Anesthesia en 2021. Incluyó a 248 pacientes de 60 a 80 años sometidos a cirugía electiva mayor no cardiaca que excluía neurocirugía, incluyendo procedimientos torácicos, ortopédicos, urológicos y abdominales mayores. La mitad recibió azul de metileno 2 mg/kg por vía intravenosa, diluido a 50 mL e infundido durante 60 minutos inmediatamente después de la inducción anestésica. La otra mitad recibió 50 mL de solución salina con el mismo esquema.

El delirium fue el criterio principal. Los evaluadores realizaron cribados con 3D-CAM dos veces al día, con al menos seis horas de diferencia, en los días postoperatorios 1 a 5 o hasta el alta, y caracterizaron los cribados positivos con la Memorial Delirium Assessment Scale. La confusión en la sala de recuperación se registró por separado como delirium de emergencia. La cognición fue el criterio secundario: una batería formal de pruebas el día anterior a la cirugía y nuevamente alrededor del día postoperatorio 7, con deterioro definido como una disminución superior a una desviación estándar en al menos dos pruebas. Ese es un deterioro temprano, ahora denominado normalmente recuperación neurocognitiva tardía. A los tres meses, los investigadores utilizaron una prueba telefónica, la TICS-m, pero no había una línea base preoperatoria de TICS-m para comparación.

Los resultados tempranos favorecieron al azul de metileno. El delirium ocurrió en 9 de 124 pacientes con azul de metileno (7,3 por ciento) frente a 30 de 124 controles (24,2 por ciento), con una razón de probabilidades ajustada de 0,24 y un intervalo de confianza del 95 por ciento de 0,11 a 0,53. El deterioro cognitivo temprano ocurrió en 20 de 124 (16,1 por ciento) frente a 49 de 122 (40,2 por ciento). El delirium de emergencia en la sala de recuperación fue similar entre grupos, aproximadamente 18 frente a 23 por ciento. A los tres meses, las puntuaciones telefónicas fueron casi idénticas (medianas 34,5 y 34,0) sin separación estadística.

Esos números necesitan sus limitaciones junto a ellos. El ensayo fue explícitamente abierto. Los anestesiólogos conocían la asignación, y el azul de metileno vuelve la orina azul verdosa durante tres a cinco días, lo que puede revelar el grupo a pacientes y evaluadores. Fue un único centro. El seguimiento cognitivo con pruebas de línea base adecuadas duró aproximadamente una semana; la prueba telefónica de tres meses no puede mostrar cambios respecto a la línea base porque no existe una puntuación telefónica inicial. Los eventos tabulados como náuseas, vómitos y mareos fueron similares entre grupos, y ningún paciente presentó síndrome serotoninérgico informado ni anemia hemolítica clínicamente significativa. La fiebre fue más común con azul de metileno (16 de 124 frente a 3 de 124). La función hepática anormal apareció en ambos grupos y se relacionó con casos de hepatectomía.

Qué añade el modelo de ratón envejecido

Un estudio en ratones de 18 meses plantea una pregunta de mecanismo, no una clínica. Cuarenta y cinco ratones macho C57BL/6J se dividieron en tres grupos de quince: solo oxígeno, sevoflurano al 3 por ciento durante dos horas, o la misma exposición a sevoflurano precedida dos horas antes por una única inyección intraperitoneal de azul de metileno de 5 mg/kg. El aprendizaje y la memoria se evaluaron con el laberinto acuático de Morris, y el tejido del hipocampo se examinó para determinar la forma mitocondrial y las proteínas que regulan la fisión mitocondrial.

El sevoflurano aumentó la proteasa SENP3, eliminó una pequeña proteína modificadora (SUMO2/3) del regulador de fisión Drp1, fragmentó las mitocondrias y empeoró el rendimiento en el laberinto. El pretratamiento con azul de metileno revirtió cada vínculo de esa cadena: menos desSUMOilación de Drp1, menos fragmentación y mejores puntuaciones de memoria. Los autores presentan el estado de SUMOilación de Drp1 como un interruptor que conecta la exposición anestésica con el daño mitocondrial y cognitivo.

Ese es un mecanismo concreto y comprobable, y hace que la señal humana sea biológicamente menos sorprendente. Pero hay que observar todo lo que el modelo no es. Estos eran ratones envejecidos pero por lo demás sanos, a los que se administró únicamente anestesia, sin cirugía ni comorbilidad. El fármaco se inyectó en el abdomen dos horas antes de la exposición, un diseño de pretratamiento diferente de la infusión clínica después de la inducción. La evidencia tisular en el hipocampo del ratón no establece que la misma vía explique el resultado humano.

Los dos estudios lado a lado

Un segundo protocolo, más amplio, aclara hacia dónde se dirige el campo. El ensayo registrado de cirugía pancreática NCT04529265 planificó 314 pacientes de 55 a 80 años, doble enmascaramiento de participantes y evaluadores de resultados, y dos dosis intraoperatorias con un total de 3 mg/kg, con delirium durante la hospitalización como criterio principal y cognición del día 7, marcadores inflamatorios y seguimiento oncológico más prolongado como criterios secundarios. El registro del ensayo muestra finalización en diciembre de 2024, y los resultados aparecieron posteriormente en el Journal of Clinical Anesthesia en 2026. Esa replicación con cegamiento es el estudio que debe observarse antes de convertir el hallazgo abierto en una afirmación establecida.

La seguridad no se traslada del quirófano al hogar

Todos los resultados cognitivos anteriores provienen de uso intravenoso supervisado durante cirugía. Ese entorno incluye anestesiólogos, monitores, fármacos de reanimación y detección de medicamentos interactuantes. Nada de ello se traslada al uso oral en casa.

Dos precauciones son específicas. El azul de metileno inhibe la monoaminooxidasa, por lo que combinarlo con antidepresivos serotoninérgicos puede precipitar síndrome serotoninérgico, un riesgo que la información de prescripción inyectable incluye como advertencia destacada; los medicamentos interactuantes se detallan en interacciones farmacológicas del azul de metileno. Los pacientes con deficiencia de G6PD tienen riesgo de hemólisis. La coloración azul de la orina y la piel, inocua por sí misma, también es la razón por la que los futuros ensayos deben trabajar más en el cegamiento que el estudio abierto. Los principios generales de seguridad para la manipulación y el abastecimiento se resumen en conceptos básicos de seguridad del azul de metileno.

Conclusión

Un ensayo abierto en pacientes quirúrgicos mayores informa de mucho menos delirium y menos deterioro temprano medido después de una única dosis intraoperatoria de azul de metileno IV, sin separación cognitiva a los tres meses y con las debilidades de cegamiento que sus propios autores revelan. Un modelo de anestesia en ratones envejecidos proporciona una explicación mitocondrial coherente de cómo podría ocurrir tal protección. Trate esas afirmaciones como dos declaraciones separadas: una señal clínica a la espera de replicación con cegamiento y un mecanismo a la espera de confirmación en humanos. Los lectores que sigan los resultados de memoria en el envejecimiento de forma más amplia también pueden consultar azul de metileno y memoria en el envejecimiento.