Methylenblau in der gastrointestinalen Endoskopie und Chromoendoskopie

Zwei blaue Flüssigkeiten haben ein Molekül gemeinsam und sonst fast nichts. In einer Endoskopieeinheit sprüht ein Arzt verdünntes Methylenblau auf die Dickdarmschleimhaut, um flache Läsionen besser sichtbar zu machen. Zu Hause gibt jemand blaue Tropfen aus einer im Einzelhandel gekauften Flasche als Teil einer Wellnessroutine ins Wasser. Beides gleichzusetzen ist ein konzeptioneller Fehler, nicht nur ein Dosierungsfehler: Das eine ist ein diagnostisches Verfahren zur Sichtbarmachung mit klinischen Präparaten, das andere ein Verbraucherprodukt. Dieser Artikel erläutert die endoskopische Anwendung, bei der der Farbstoff ein Werkzeug zum Sehen ist, keine Behandlung dessen, was sichtbar wird. Einen umfassenderen Überblick über etablierte und experimentelle medizinische Anwendungen bietet die Übersicht zu Methylenblau in der Medizin.

Oberflächenfärbung: ein Vitalfarbstoff, kein Textmarker

Die farbstoffgestützte Sichtbarmachung während einer Endoskopie wird als Chromoendoskopie bezeichnet. Methylenblau bewirkt eine sogenannte Vitalfärbung oder absorptive Färbung: Lebende, resorbierende Epithelzellen nehmen den Farbstoff in ihr Zytoplasma auf. Dadurch färbt sich gesunde Schleimhaut relativ gleichmäßig, während dysplastische, entzündete oder bösartige Bereiche weniger Farbstoff aufnehmen oder sich fleckig färben. Der Kontrast macht die Schleimhautstruktur sichtbar, die bei alleiniger Weißlichtbeleuchtung übersehen werden kann, insbesondere bei flachen Läsionen.

Dieser Mechanismus unterscheidet sich von dem des Indigokarmins, des anderen klassischen Farbstoffs für die Chromoendoskopie. Indigokarmin wird kaum aufgenommen; es sammelt sich in Vertiefungen und Furchen und verstärkt das Oberflächenrelief. Dabei handelt es sich um eine Kontrastfärbung statt um eine Vitalfärbung. Übersichtsarbeiten fassen beide Farbstoffe häufig unter der farbstoffbasierten Chromoendoskopie zusammen. Ein berichteter Nutzen der Chromoendoskopie im Allgemeinen ist daher nicht automatisch ein Nutzen von Methylenblau im Besonderen.

Das praktische Verfahren ist aufwendig. Bei einer Methylenblau-Chromoendoskopie des gesamten Dickdarms sprüht der Endoskopiker über einen Katheter abschnittsweise eine Farbstofflösung mit einer Konzentration von etwa 0.1% auf, wartet etwa eine Minute auf die Aufnahme und saugt den Überschuss vor der Inspektion ab. Konzentrationen bis etwa 0.5% kommen in gezielten Verfahren oder Verfahren mit Vergrößerung zum Einsatz. 0.1% ist jedoch die übliche Konzentration für die Untersuchung des gesamten Dickdarms, und das gesamte Vorgehen erfordert eine ausgezeichnete Darmreinigung sowie zusätzliche Arbeitszeit. Diese Nachteile waren der Anlass für die Entwicklung einer Formulierung, die den Dickdarm bereits vor Beginn des Verfahrens färbt.

Die Tablette, die von innen färbt

Lumeblue, auch Methylenblau MMX genannt, ist eine orale Tablettenformulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Sie ist in der EU als Diagnostikum zur Verbesserung der Sichtbarkeit kolorektaler Läsionen bei Vorsorge- oder Überwachungskoloskopien zugelassen. Die Zulassung vom August 2020 wird in der Arzneimittelübersicht der EMA beschrieben. Die Dosis beträgt acht Tabletten zu je 25 mg, insgesamt 200 mg. Sie werden am Abend vor der Koloskopie während oder nach der Darmvorbereitung mit PEG unzerkaut in einer gestaffelten 3-3-2-Abfolge eingenommen.

Die MMX-Matrix ist der Kern dieser Formulierung. Ihre Beschichtung widersteht der Magensäure und löst sich bei etwa pH 7 im Bereich des terminalen Ileums auf. Anschließend setzt sie den Farbstoff langsam frei, sodass die Dickdarmschleimhaut über längere Zeit relativ gleichmäßig damit in Kontakt kommt. Bei Beginn der Koloskopie ist der Dickdarm bereits gefärbt. Lumeblue ist damit ein reguliertes diagnostisches Arzneimittel mit einer festgelegten Dosis und einer definierten Indikation. Das ist ein anderes Konzept als sowohl die vom Endoskopiker aufgesprühte Lösung als auch ein beliebiges Wellnessprodukt aus dem Einzelhandel. Die drei Zubereitungen erfüllen unterschiedliche Zwecke und sind nicht austauschbar; handelsübliche Lösungen werden gesondert im Leitfaden zu Nahrungsergänzungsmitteln und Kennzeichnung behandelt.

Was Studien zur Erkennung im Dickdarm ergaben

Die stärkste methylenblauspezifische Evidenz für den kolorektalen Bereich stammt aus der von Repici und Kollegen veröffentlichten Phase-III-Studie zu MB-MMX (PubMed 30742834): 1,205 Patienten bei Vorsorge- und Überwachungsuntersuchungen wurden randomisiert einer Behandlung mit 200 mg MB-MMX oder Placebo zugeteilt. Die Erkennungsrate histologisch bestätigter Adenome oder Karzinome betrug 56.29% gegenüber 47.81%, ein absoluter Unterschied von etwa 8.5 Prozentpunkten. Die deutlichsten Verbesserungen zeigten sich bei nichtpolypoiden und sehr kleinen Läsionen; bei größeren oder polypoiden Läsionen bestand kein signifikanter Vorteil.

Frühere Evidenz zum Aufsprühen des Farbstoffs stammt überwiegend aus Überwachungsuntersuchungen bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und weniger aus Vorsorgeuntersuchungen bei durchschnittlichem Risiko. Kiesslich und Kollegen teilten 165 Patienten mit langjähriger Colitis ulcerosa randomisiert einer konventionellen Koloskopie oder einer Chromoendoskopie mit 0.1% Methylenblau zu und fanden 32 gegenüber 10 intraepitheliale Neoplasien (PubMed 12671882). Bei einer Kolitis im Rahmen einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung waren gezielte Biopsien nach Aufsprühen des Farbstoffs auch in der Studie von Marion und Kollegen der Entnahme von Zufallsbiopsien überlegen (PubMed 18844620). Diese Ergebnisse betreffen Überwachungsuntersuchungen bei Kolitis und müssen in diesem Kontext eingeordnet werden, zusammen mit der ausführlichen Darstellung zu Methylenblau und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.

Breiter angelegte Metaanalysen sprechen für die farbstoffbasierte Chromoendoskopie zur Erkennung von Läsionen, untersuchen dabei aber überwiegend Indigokarmin: Die Cochrane-Übersichtsarbeit von 2016 fand höhere Chancen, mindestens eine neoplastische Läsion zu erkennen (PubMed 27056645). Die Metaanalyse von Antonelli aus dem Jahr 2022 mit zehn randomisierten Studien berichtete eine relative Zunahme der Adenomerkennung um etwa 20% (PubMed 35588768). Das stützt das Konzept, ist aber kein methylenblauspezifischer Nachweis.

Erkennung ist keine Behandlung

Alle oben genannten Ergebnisse betreffen das Auffinden von Läsionen, nicht die Behandlung von Krebs. Lumeblue ist als Diagnostikum zugelassen, und seine Zulassungsstudie erfasste Erkennungsraten, weder Tumoransprechen noch Rückfälle oder Überleben. Auch die Formulierung der EMA ist an eine Bedingung geknüpft: Eine bessere Erkennung kann zu einem geringeren Krebsrisiko führen, wenn die erkannten Läsionen entfernt werden. Ein Unterschied von 8.5 Prozentpunkten bei der Erkennung darf nicht als Verringerung von Krebs oder Sterblichkeit um 8.5% wiedergegeben werden. Wer Behandlungsaussagen bewertet, sollte diese Grenze klar beachten, wie der Leitfaden zur Evidenz aus Laborstudien und Patientenstudien zu Methylenblau und Krebs erläutert.

Die Evidenz im oberen Gastrointestinaltrakt ist schwächer

Beim Barrett-Ösophagus färbt Methylenblau intestinale Metaplasien blau. Daraus entstand die Idee, Biopsien gezielt aus gefärbten Bereichen zu entnehmen, statt ungezielte Vierquadrantenbiopsien durchzuführen. Frühe Ergebnisse einzelner Zentren erschienen vielversprechend. Größere und besser kontrollierte Studien bestätigten jedoch keinen Vorteil bei der Erkennung von Dysplasien. Eine Metaanalyse von neun Studien aus dem Jahr 2009 fand gegenüber systematischen Biopsien keine statistisch signifikante zusätzliche diagnostische Ausbeute für intestinale Metaplasien, Dysplasien oder hochgradige Dysplasien und frühe Karzinome (PubMed 19215918).

Die Leitlinien haben sich weiterentwickelt. Die aktuellen Empfehlungen von ACG, ESGE und ASGE zur Überwachung des Barrett-Ösophagus empfehlen Chromoendoskopie mit Essigsäure oder elektronische virtuelle Chromoendoskopie, stets zusammen mit dem strukturierten Seattle-Biopsieprotokoll. Sie empfehlen nicht das Aufsprühen von Methylenblau als Ersatz für Zufallsbiopsien. Die Aussage, Leitlinien empfählen Chromoendoskopie, bedeutet daher nicht, dass sie eine Methylenblau-Chromoendoskopie empfehlen.

Das blaue Polster unter der Läsion

Eine blaue Schicht, die bei einer endoskopischen Mukosaresektion oder submukosalen Dissektion sichtbar ist, beruht wiederum auf einem dritten Konzept. Hier entsteht die Anhebung durch Kochsalzlösung oder eine andere Flüssigkeit, die unter die Läsion injiziert wird, um sie von der Muskelschicht der Darmwand zu trennen. Einige Tropfen blauen Farbstoffs werden zugesetzt, damit der Untersucher das Polster, die Dissektionsebene und den tiefen Rand sehen kann. Die Farbe markiert, wohin die Injektionslösung gelangt ist. Sie sagt nichts über Metaplasien oder Dysplasien aus und dient der mechanischen Sicherheit während der Resektion. Dieses Thema wird zusammen mit anderen operativen Anwendungen im Leitfaden zu chirurgischen und diagnostischen Verfahren behandelt.

Ein relevanter Sicherheitshinweis: Licht plus Farbstoff

Methylenblau ist ein Photosensibilisator, und zwei Studien gaben Endoskopikern Anlass zum Innehalten. Olliver und Kollegen zeigten mittels Comet-Assays, dass 0.5% Methylenblau in Verbindung mit Weißlichtendoskopie DNA-Schäden in der Barrett-Schleimhaut verstärkte, während der Farbstoff ohne Licht dies nicht tat (PubMed 12907012). Davies und Kollegen reproduzierten dieses Muster im Dickdarm: 0.1% Methylenblau in Verbindung mit Weißlicht schädigte die DNA von Kolonozyten in vitro und in vivo, während Indigokarmin dies nicht tat (PubMed 17172595).

Die sachgerechte Interpretation ist eng begrenzt: nachgewiesene akute DNA-Schäden, kein nachgewiesener Krebs. Keine Studie zeigte, dass eine Methylenblau-Chromoendoskopie bei Patienten Krebs verursachte. Zusammen mit dem schwach belegten Nutzen beim Barrett-Ösophagus machte ein vermeidbares genotoxisches Signal den Farbstoff für diese Anwendung jedoch unattraktiv. Das ist einer der Gründe, warum Leitlinien andere Verfahren bevorzugen. Allgemeine Informationen zur Handhabung und zu unerwünschten Wirkungen enthält die Referenz zu Sicherheit und Nebenwirkungen.

Nach dem Verfahren: Blau ist zu erwarten

Methylenblau ist ein starker Farbstoff. Vorübergehend blauer oder grüner Urin und Stuhl nach dem Verfahren sind erwartete Auswirkungen des Farbstoffs und keine Komplikationen. Urin kann grün erscheinen, weil sich der blaue Farbstoff mit gelben Urinpigmenten mischt. Farbstoff auf der Haut hinterlässt eine vorübergehende Blaufärbung. Ein Warnhinweis bleibt trotz dieser Einordnung bestehen: Eine neu auftretende, großflächige Blaufärbung der Haut zusammen mit Atembeschwerden oder einer Bewusstseinsveränderung ist eine andere Situation als eine sichtbare oberflächliche Anfärbung und erfordert eine dringende medizinische Abklärung statt Abwarten, bis die Farbe verschwindet. Abschließend gilt eine weitere begriffliche Vorsicht: Leiten Sie niemals allein aus der Farbe ab, welcher Farbstoff verwendet wurde. Ein blaues Erscheinungsbild identifiziert Methylenblau nicht, da auch andere Substanzen Gewebe blau färben.

Was Sie daraus mitnehmen sollten

Unterscheiden Sie drei Kategorien: Oberflächenfärbung, die die Aufnahme durch Epithelzellen nutzt; orale diagnostische Formulierungen, die den Dickdarm im Rahmen einer Arzneimittelzulassung vorfärben; und gefärbte submukosale Flüssigkeit, die eine Resektionsebene markiert. Prüfen Sie, zu welcher Kategorie eine Aussage gehört, ob die zugrunde liegende Evidenz die Erkennung oder die Behandlung untersuchte und welche Zubereitung und Konzentration tatsächlich getestet wurden. Die Studien hinter diesen Unterscheidungen sind in der Forschungsbibliothek zu Methylenblau verzeichnet.