Methylenblau bei Depression und Angst: Studien, Grenzen und Wechselwirkungsrisiken

Methylenblau wird seit den 1890er-Jahren psychiatrischen Patienten verabreicht, seit den 1980er-Jahren in kontrollierten Studien geprüft und in Tiermodellen untersucht, die ungewöhnlich klare Dosis-Wirkungs-Kurven ergeben. Wer nach „Methylenblau Depression“ sucht, findet alle drei Arten von Evidenz vermischt, ohne Kennzeichnung ihrer Unterschiede.

Diese Unterscheidung ist entscheidend. Die gesamte kontrollierte Evidenz am Menschen zur Wirkung auf die Stimmung umfasst zwei Studien und ein Expositionsexperiment im Labor, und beide registrierten Studien wurden vor mehr als einem Jahrzehnt abgeschlossen. Dieser Artikel erläutert die jeweiligen Ergebnisse. Er empfiehlt Methylenblau nicht zur Behandlung einer affektiven Störung.

Warum ein Farbstoff Eingang in die Forschung zu affektiven Störungen fand

Methylenblau war die erste vollständig synthetische Verbindung, die als Arzneimittel eingesetzt wurde. Monoaminoxidase A, abgekürzt MAO-A, baut Serotonin ab, und Arzneimittel, die dieses Enzym hemmen, sind etablierte Antidepressiva. Ramsay, Dunford und Gillman untersuchten die Wirkung auf gereinigte menschliche MAO-A und berichteten eine Hemmkonstante von etwa 27 Nanomolar bei reversibler Hemmung. Für MAO-B war mehr als die fünfzigfache Konzentration erforderlich. Dasselbe Molekül hemmt auch die Stickstoffmonoxid-Synthase und die Guanylatcyclase. Deshalb betrachtet die Übersichtsarbeit von Delport und Kollegen aus dem Jahr 2017 die antidepressive Wirkung als Ergebnis mehrerer Angriffspunkte und nicht eines einzelnen Rezeptors.

Das erklärt, warum die tierexperimentelle Literatur zugleich vielversprechend und ungewöhnlich ist. Bei Ratten führt Methylenblau im erzwungenen Schwimmtest nur innerhalb eines bestimmten Dosisbereichs zu antidepressiv wirkendem Verhalten: Eroglu und Caglayan fanden Wirkungen zwischen 15 und 30 mg/kg, aber keine bei 60 mg/kg. Für angstlösendes Verhalten zeigte sich dieselbe umgekehrte U-Kurve. Eine Mikroinjektion in das dorsale periaquäduktale Grau wirkte bei 30 Nanomol, außerhalb dieses Bereichs jedoch nicht. Das ist Hormesis, und eine solche Kurve lässt sich nicht auf höhere Dosen extrapolieren.

Die Studien der 1980er-Jahre und die möglicherweise aktive Placebodosis

Naylor und Kollegen führten eine zweijährige doppelblinde Crossover-Studie mit 31 Patienten mit bipolarer Störung durch. Sie verglichen 300 mg pro Tag mit 15 mg pro Tag, während die Lithiumbehandlung fortgesetzt wurde. Siebzehn Patienten schlossen die Studie ab, und unter der höheren Dosis war die Depression signifikant weniger ausgeprägt.

Das Studiendesign enthält ein Problem, das genauer betrachtet werden sollte, weil es wiederholt auftritt. Die Dosis von fünfzehn Milligramm pro Tag wurde unter der Annahme, sie sei unwirksam, für den „Placebo“-Arm gewählt. Die Autoren dokumentierten anschließend ihre „Zweifel an der Verblindung und die Unsicherheit darüber, ob 15 mg Methylenblau pro Tag als Placebo angesehen werden könnten“. Methylenblau färbt den Urin blaugrün. Somit nahm jeder Patient der Crossover-Studie in beiden Behandlungsphasen einen sichtbar färbenden Farbstoff ein. Falls die niedrige Dosis nicht wirkungslos war, verglich die Studie zwei wirksame Dosen.

Eine kürzere Studie verglich bei 35 Patienten mit einer schweren depressiven Erkrankung über drei Wochen 15 mg pro Tag mit einem tatsächlichen Placebo und fand unter Methylenblau eine signifikant stärkere Besserung. Drei Wochen und fünfunddreißig Patienten liefern ein reales, aber kleines Signal.

Die Crossover-Studie bei bipolarer Störung: die stärkste Evidenz am Menschen

Die aussagekräftigste Studie ist die Untersuchung von Alda und Kollegen aus dem Jahr 2017, registriert als NCT00214877. Sie umfasste siebenunddreißig Teilnehmer mit bipolarer Störung vom Typ I oder II, die alle Lamotrigin als hauptsächlichen Stimmungsstabilisator einnahmen und überwiegend leichte oder mittelgradige Restsymptome hatten. Das Design war eine doppelblinde Crossover-Studie: 15 mg pro Tag über drei Monate wurden mit 195 mg pro Tag über drei Monate in zufälliger Reihenfolge verglichen. Die Autoren nennen den Grund für den Vergleich mit einer niedrigen Dosis ausdrücklich: „Wir wählten dieses Design, weil Methylenblau den Urin verfärbt und wir deshalb kein herkömmliches Placebo verwenden konnten.“

In der Auswertung der 27 Patienten, die die Studie abschlossen:

• Die Depression besserte sich unter der höheren Dosis stärker, mit einer Effektstärke von 0.71 auf der Hamilton-Depressionsskala (95% KI 0.15 bis 1.25, P = 0.034) und 0.80 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala (95% KI 0.27 bis 1.30, P = 0.020).
• Die Angst besserte sich unter der höheren Dosis stärker, mit einer Effektstärke von 0.79 auf der Hamilton-Angstskala (95% KI 0.22 bis 1.33, P = 0.028). Die Items zur psychischen Angst trugen den Effekt; bei somatischer Angst wurde nur in der Intention-to-treat-Analyse Signifikanz erreicht.
• Manische Symptome blieben gering und stabil, ohne Übergang in Hypomanie oder Manie.
• Die kognitive Leistung veränderte sich bei keiner der sechs Aufgaben, darunter verbales Lernen, exekutive Funktionen und bewusstes Erinnern.

Zehn der 37 Teilnehmer brachen die Studie ab, einer wegen blauen Urins, einer wegen zunehmender Angst und einer nach einer klinischen Verschlechterung. Die Nebenwirkungen waren vorübergehend und leicht, überwiegend Brennen im Harntrakt, Durchfall, Übelkeit und Kopfschmerzen. Während der gesamten Studie nahmen zwischen 20 und 27 Teilnehmer ein Antidepressivum oder ein Antipsychotikum ein. Die Studie berichtete keine serotonerge Toxizität.

Die untersuchte Population war nicht schwer depressiv. Die Ausgangswerte lagen bei 12.7 auf der Montgomery-Asberg-Skala, deren Höchstwert 60 beträgt, und bei 7.6 auf der Hamilton-Skala mit 17 Items: Restsymptome bei stabilisierten Patienten, keine unipolare depressive Störung. Eine unabhängige systematische Übersichtsarbeit von 2021 zur Behandlung von Angst bei remittierter bipolarer Störung zählt die Studie zu nur zwei pharmakologischen Untersuchungen mit einem positiven Ergebnis bei Angst unter zehn ausgewerteten randomisierten Studien. Sie weist darauf hin, dass die hohe Abbruchquote und erkennbare Nebenwirkungen die Verblindung beeinträchtigt haben könnten.

Das einzige kontrollierte Angstexperiment am Menschen

Das erste kontrollierte Experiment am Menschen zu Methylenblau und Angst war keine Behandlungsstudie, sondern ein Experiment zur Gedächtniskonsolidierung. Telch und Kollegen rekrutierten Erwachsene mit ausgeprägter klaustrophobischer Angst, die jeweils sechs fünfminütige Expositionsdurchgänge in einer geschlossenen Kammer absolvierten. Unmittelbar danach, und ausschließlich danach, erhielten sie doppelblind 260 mg Methylenblau oder ein Placebo. Eine erneute Untersuchung einen Monat später in einer anderen Kammer erfasste, ob die Angst zurückkehrte.

Das Ergebnis fiel innerhalb der Gruppe unterschiedlich aus. Teilnehmer, die ihre Expositionssitzung mit wenig Angst beendeten, behielten diesen Fortschritt unter Methylenblau deutlich besser bei. Bei denjenigen, die am Ende weiterhin Angst hatten, fiel das Ergebnis dagegen schlechter aus als unter Placebo. Das Arzneimittel scheint das jeweils stattgefundene Lernen zu verstärken. Eine Sitzung, in der Angst gefestigt wurde, führte somit zu mehr Angst. Das Kontextgedächtnis verbesserte sich unabhängig davon, was bestätigt, dass das Arzneimittel das Gehirn erreichte. Dieselbe Dosis im selben Protokoll führte abhängig von einer einzigen Variable zu gegensätzlichen Ergebnissen. Darum geht es im Artikel warum die Qualität einer Expositionssitzung dieses Ergebnis bestimmt.

Die PTBS-Studie und eine unabhängige Bewertung

Die größere Folgeuntersuchung war die randomisierte Studie von Zoellner und Kollegen bei chronischer PTBS, registriert als NCT01188694. Zweiundvierzig Patienten erhielten fünf tägliche Sitzungen mit Exposition in der Vorstellung, jeweils gefolgt von 260 mg Methylenblau, denselben Ablauf mit anschließendem Placebo oder einen Platz auf einer Warteliste mit späterer standardmäßiger prolongierter Expositionstherapie.

Beim primären Endpunkt, der von unabhängigen Beurteilern bewerteten PTBS-Symptomskala, unterschied sich Methylenblau nicht von Placebo. Die veröffentlichten Registerergebnisse zeigen Werte nach der Behandlung von 17.10 unter Methylenblau gegenüber 14.67 unter Placebo. Beide hatten sich von etwa 32 zu Studienbeginn verbessert. Der Unterschied fiel zugunsten von Placebo aus.

Zwei sekundäre Ergebnisse fielen umgekehrt aus. Unter Methylenblau wurden mehr Patienten als auf die Behandlung ansprechend eingestuft, mit einer Number Needed to Treat von 7.5. Die Lebensqualität verbesserte sich mit einer Effektstärke von 0.58. Der Nutzen hing von der Arbeitsgedächtniskapazität ab und nicht von Veränderungen traumabezogener Überzeugungen.

Eine systematische Übersichtsarbeit von 2023 zur pharmakologischen Gedächtnismodulation in traumafokussierter Psychotherapie ordnete Methylenblau anschließend den Wirkstoffen zu, die keinen signifikanten Effekt auf die Verringerung von PTBS-Symptomen zeigten. Das ist die aktuelle unabhängige Bewertung: weder widerlegt noch etabliert, und die Evidenz reicht nicht für eine Anwendung außerhalb eines Forschungsprotokolls aus.

Worin sich die untersuchten Populationen unterscheiden

Lesen Sie die letzte Spalte im Zusammenhang mit der zweiten, nicht mit der Zusammenfassung der Studie.

Keine dieser Studien prüfte Methylenblau als alleinige Behandlung einer unipolaren depressiven Störung. ClinicalTrials.gov verzeichnet keine neuere Interventionsstudie bei einer depressiven Störung oder Angststörung als die beiden oben genannten, die 2003 und 2009 registriert wurden. Wer Methylenblau als erwiesenes Antidepressivum bezeichnet, beschreibt eine Hypothese mit einem plausiblen Mechanismus und einer kleinen positiven Studie als Grundlage. Keine Studie hat einen Übergang in eine manische Episode berichtet.

Das Wechselwirkungsrisiko erfordert Vorsicht

Methylenblau hemmt MAO-A. Das macht es für die Forschung zu affektiven Störungen interessant und zugleich in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln gefährlich, darunter die meisten Antidepressiva. Ein MAO-Hemmer zusätzlich zu einem Wiederaufnahmehemmer erhöht die serotonerge Aktivität über zwei unterschiedliche Wege. Die Kombination kann eine Serotonintoxizität verursachen, die in manchen Fällen tödlich verläuft.

Das intravenöse Präparat trägt dazu einen hervorgehobenen Warnhinweis. Die FDA warnte 2011 vor der Wechselwirkung und richtete den Schwerpunkt später stärker auf die intravenöse Verabreichung und bestimmte Antidepressiva. Methylenblau ist auch ein Bestandteil einiger Präparate zur Linderung von Schmerzen im Harntrakt. Auf diesem Weg trat mindestens ein Fall nach oraler Einnahme bei einem Patienten auf, der mehrere serotonerge Arzneimittel einnahm. Der Leitfaden zu Arzneimittelwechselwirkungen schlüsselt das Risiko nach Arzneimittelklasse und Verabreichungsweg auf.

Keine der beiden Studien zu affektiven Störungen widerlegt diese Bedenken, aber keine klärt sie abschließend. In beiden Studien nahmen die Patienten überwiegend zusätzliche psychiatrische Medikamente ein, und keine berichtete serotonerge Toxizität. Das ist innerhalb kleiner, überwachter Studien mit Ausschlusskriterien beruhigend, bietet aber keinen Sicherheitsspielraum für eine eigenständige Kombination. Serotonintoxizität äußert sich durch Unruhe oder Verwirrtheit, Fieber oder starkes Schwitzen, schnellen Herzschlag, Zittern, Muskelsteifigkeit und unwillkürliche Zuckungen. Sie ist kein Zustand, der zu Hause beurteilt werden sollte.

Was die Produktqualität damit zu tun hat

Zwei Flaschen mit demselben Etikett können sich darin unterscheiden, welche weiteren Stoffe sie enthalten. Käufer können die Übereinstimmung mit der USP-Monographie überprüfen. Ein Produkt, das diese Anforderungen nicht erfüllt, ist wahrscheinlich Material in Textilqualität. Es kann organische Verunreinigungen wie Azure B und Azure C, Lösungsmittelrückstände und Schwermetalle in Mengen enthalten, die durch eine pharmazeutische Spezifikation begrenzt werden.

Die meisten Anbieter, die mit „von unabhängigen Dritten geprüft“ werben, testen nur auf Schwermetalle und stellen diesen einzelnen Prüfblock dann so dar, als erfülle er die gesamte Spezifikation. Blupreme prüft die vollständige USP-Spezifikation: Identität, Reinheit, organische Verunreinigungen, Lösungsmittelrückstände, elementare Verunreinigungen, Glührückstand, mikrobiologische Grenzwerte und bakterielle Endotoxine. Das Unternehmen veröffentlicht für jede Charge das Analysezertifikat. Ein solches Zertifikat richtig zu lesen bedeutet, Chargennummer, Labor, Methoden und Grenzwerte zu prüfen, statt nur nach einem Vermerk über eine bestandene Prüfung zu suchen.

Das ehrliche Fazit

Die Studie bei bipolarer Störung liefert die stärkste Evidenz am Menschen. Sie zeigt einen moderaten ergänzenden Effekt auf Restsymptome in einer stabilisierten Population mit leichten Symptomen. Die Studie bei schwerer Depression dauerte drei Wochen und umfasste fünfunddreißig Patienten. Das Klaustrophobieexperiment zeigt einen realen Effekt auf die Gedächtniskonsolidierung, der in beide Richtungen wirken kann. Die PTBS-Studie bestätigte den Effekt beim primären Endpunkt nicht. Seitdem wurde nichts mehr geprüft.

So sieht ein vielversprechender Mechanismus aus, bevor daraus eine Behandlung wird. So sieht es auch aus, wenn eine Verbindung aufgrund ihres Mechanismus statt ihrer Ergebnisse verkauft wird. Wenn Sie ein verschriebenes Antidepressivum, einen MAO-Hemmer, ein Opioid oder ein anderes serotonerges Arzneimittel einnehmen, gehört diese Medikamentenliste an den Anfang des Gesprächs, noch vor jeder Frage zur Dosis. Die vollständige Forschungsbibliothek verzeichnet die Studien und experimentellen Untersuchungen hinter diesen Aussagen. Beginnen Sie mit der Übersicht zu Nebenwirkungen und Gegenanzeigen und dem Überblick darüber, was die Forschung am Menschen stützt. Lesen Sie die Evidenz speziell bei bipolarer Störung, wenn dies Ihre Diagnose ist. Setzen Sie kein verschriebenes Arzneimittel ab, um Platz für ein experimentelles Mittel zu schaffen.