Methylenová modř s hyperbarickým kyslíkem: hodnocení tvrzení o kombinované léčbě

Webová stránka kliniky nabízí methylenovou modř s HBOT pro energii, kognitivní funkce nebo zotavení. Někdy se přidává panel s červeným světlem a balíček se označuje jako methylenová modř, červené světlo a hyperbarický kyslík. Stránka odkazuje na mitochondrie, dodávku kyslíku a několik odborných článků. Cena je uvedena za jedno sezení. Otázka, kterou si čtenář potřebuje položit, je konkrétnější než to, zda každá část zní věrohodně. Jde o to, zda někdo testoval přesně tuto kombinaci a změřil dodatečný přínos oproti jednotlivým částem samostatně.

Právě této otázce se věnuje tento přehled. Balíček zahrnuje až čtyři nezávisle proměnné intervence: tlak v komoře, dávku kyslíku, lékovou formulaci a načasování podání a expozici světlu. Důkazy pro jednu část nejsou důkazy pro celý balíček a nejpřímější výsledek zkoumání kombinace ukazuje spíše na zesílené fotodynamické usmrcování než na obecné povzbuzení mitochondrií.

Čtyři intervence pod jedním názvem

Prvním pojmem je tlak. Klinická hyperbarická oxygenoterapie, obvykle označovaná jako HBOT, znamená dýchání kyslíku o vysoké koncentraci při tlaku vyšším než okolní, běžně kolem 1.9 až 3.0 absolutních atmosfér, s dobou dýchání kyslíku přibližně 90 až 120 minut včetně přestávek na dýchání vzduchu. V jednomístné komoře se tlaková nádoba plní kyslíkem; ve vícemístné komoře se plní vzduchem, zatímco pacient dýchá kyslík přes kuklu nebo masku. Tlak a podíl kyslíku se mění nezávisle, takže označení mírná hyperbarická terapie bez obou čísel neupřesňuje ani jedno.

Druhým pojmem je dodávka kyslíku. Při 2 atmosférách a dýchání čistého kyslíku stoupá množství kyslíku rozpuštěného v plazmě výrazně nad normální hodnoty, vedle kyslíku vázaného na hemoglobin. Tato rozpuštěná složka je základem uznávaných použití, například u plynové embolie a ohrožených štěpů, uvedených v seznamu indikací společnosti Undersea and Hyperbaric Medical Society. Je také příčinou toxických účinků: barotraumatu uší a vedlejších nosních dutin, plicní toxicity kyslíku, přechodné krátkozrakosti a křečí při vyšších tlacích kyslíku.

Třetím pojmem je léková formulace. Ve tmě barvivo prochází redoxním cyklem a funguje jako alternativní přenašeč elektronů: přijímá elektrony za vzniku leukomethylenové modři a předává je dál, přičemž se regeneruje, jak vysvětluje článek o tom, jak methylenová modř funguje jako prostředník při přenosu elektronů. Patří sem přípravek, cesta podání, dávka v mg na kg a načasování vzhledem k pobytu v komoře. Americké informace o injekčním přípravku uvádějí získanou methemoglobinemii při dávce 1 mg na kg podle informací k předepisování přípravku ProvayBlue. Nejde však o ověřenou dávku pro volitelná kombinovaná sezení.

Čtvrtým pojmem je expozice světlu, která se objevuje jen v některých nabídkách. Červené světlo o vlnové délce 630 až 680 nm se překrývá s absorpčním pásmem barviva poblíž 664 nm a může spouštět fotosenzibilizační chemické reakce; blízké infračervené záření o vlnové délce 810 nm je slabým přímým aktivátorem barviva, jak shrnuje přehled o methylenové modři a terapii červeným světlem. O režimu rozhodují vlnová délka, intenzita ozáření, fluence a interval mezi podáním léku a osvitem, jak uvádí průvodce vlnovou délkou, intenzitou ozáření a geometrií. Červené světlo bez těchto čísel je optickým ekvivalentem hyperbarické terapie bez údaje o tlaku.

Co literatura o kombinaci skutečně testovala

Žádná kontrolovaná studie u lidí nalezená pro tento přehled neprokazuje dodatečný systémový přínos methylenové modři spolu se skutečnou HBOT oproti oběma částem samostatně. Dostupné práce spadají do tří skupin a každá odpovídá na jinou otázku.

Nejpřímější experiment s kombinací proběhl in vitro. Bisland a kolegové vystavili S. aureus a P. aeruginosa v planktonní formě i v biofilmu působení barviva a červeně filtrovaného světla o vlnové délce 600 až 800 nm, s čistým kyslíkem při 2 atmosférách i bez něj, jak uvádí tato studie kyslíku při fotodynamické terapii. Přidání kyslíku pod tlakem zvýšilo usmrcování o více než jeden logaritmický řád při 5 J na čtvereční cm a o více než dva logaritmické řády při 10 J na čtvereční cm. Jde o skutečný dodatečný přínos kyslíku pro fotodynamickou terapii v laboratorní misce, nikoli o důkaz, že kyslík pod tlakem spolu s barvivem zlepšuje kognitivní funkce nebo energii u lidí.

Nejbližší faktoriální experiment na zvířatech použil normobarickou hyperoxii, nikoli HBOT. Rodriguez a kolegové rozdělili potkany s uzávěrem tepny trvajícím 60 minut do skupin, které dostávaly vzduch nebo kyslík v kombinaci s vehikulem nebo barvivem v dávce 1 mg na kg, jak popisuje tato studie zotavení po cévní mozkové příhodě. Kombinace zlepšila funkční zotavení oproti každé části samostatně, ačkoli objemy infarktů byly podobné jako při samotném barvivu. Protože se nepoužíval zvýšený tlak, podporuje to interakci kyslíku a barviva, aniž by to vypovídalo o tom, zda 2 až 3 atmosféry přidávají něco nad rámec samotného kyslíku.

Zprávy o lidech jsou na úrovni kazuistik. Pacient ve věku 52 let se závažnou získanou methemoglobinemií dostal kyslík a intravenózně barvivo v dávce 1 mg na kg, po čemž následovala HBOT při přibližně 2.2 atmosférách po dobu 90 minut, jak popisuje tato kazuistika akutního případu. Postupně podaná záchranná léčba neumožňuje oddělit přirozený průběh od účinků barviva, kyslíku a tlaku. Protipříkladem je případ spojený s dapsonem, v němž měly 2.5 atmosféry po dobu 2 hodin malý účinek, než rychle zabralo barvivo v dávce 1.5 mg na kg, jak uvádí tato kazuistika postupné léčby. To hovoří proti nahrazování barviva pomocí HBOT, aniž by se testovala souběžná terapie. Často citované studie na myších s vlnovou délkou 810 nm testují barvivo spolu se světlem zcela bez komory a jsou vedeny pod PMID 35059872 a PMID 31372913, takže nemohou potvrdit platnost protokolu využívajícího komoru.

Proč více kyslíku spolu s redoxním barvivem automaticky neznamená synergii

Samotné redoxní cyklování barviva spotřebovává kyslík: intravenózně podané barvivo v mikromolárních koncentracích zvýšilo u potkanů celkovou spotřebu kyslíku přibližně o polovinu, přičemž redukované barvivo předávalo elektrony přímo kyslíku, jak ukázala tato metabolická studie. Jeho vliv na reaktivní formy kyslíku závisí na substrátu: v izolovaných srdečních mitochondriích jejich tvorba stoupala se substráty komplexu I a klesala se sukcinátem (studie substrátů). Bez světla připadají v úvahu dvě hypotézy: dodatečný kyslík podporuje reoxidaci barviva tam, kde je narušen transport, nebo zvyšuje oxidační tok vznikající při cyklování barviva. Žádné pravidlo neříká, že s rostoucím tlakem roste antioxidační působení barviva.

Přidání červeného světla mění mechanismus. Fotoaktivované barvivo přenáší energii nebo elektrony na kyslík a vytváří oxidující částice včetně singletového kyslíku, což vysvětluje, proč přidání kyslíku zesílilo usmrcování bakterií v laboratorní misce. Stejná chemie může poškodit i nežádoucí cíl: osvětlené barvivo v izolovaných mitochondriích potkaních jater způsobilo tvorbu oxidantů, vyčerpání glutathionu, rozpojení oxidativní fosforylace a snížení produkce ATP, jak ukázala tato studie mitochondriální fototoxicity. Prokázanou synergií je fotodynamická cytotoxicita, vhodná k usmrcování mikrobů, nikoli k dodávání energie zdravé tkáni.

Bezpečnost závisí na konkrétní službě, ne jen obecně na barvivu

Každá složka vyžaduje vlastní posouzení a kombinace přidává možné interakce, které obecná stránka o bezpečnosti barviva nemůže pokrýt.

Posouzení před použitím komory začíná riziky tlaku a kyslíku: neléčeným pneumotoraxem, obstrukčním nebo bulózním plicním onemocněním, neschopností vyrovnávat tlak v uších, křečovými záchvaty v anamnéze, nedávnou operací hrudníku či oka a implantovanými prostředky. Požární ochrana je nedílnou součástí provozu. Dopis FDA o bezpečném používání hyperbarických zařízení vyžaduje dodržování pokynů výrobce, uzemnění, školení personálu, nepřetržitý dohled, údržbu zařízení, vyloučení zakázaných elektrických předmětů a kompatibilní oděvy podle NFPA 99 a ASME PVHO-1. Světelný panel se nikdy nesmí jednoduše přinést do komory s atmosférou bohatou na kyslík; kompatibilita musí být doložena v návodu ke komoře a v programu požární bezpečnosti.

Posouzení před podáním léku vychází z informací o barvivu. Deficit G6PD je uvedenou kontraindikací; barvivo je inhibitorem monoaminooxidázy a nese výrazné varování v rámečku před serotoninovým syndromem při užívání serotonergních léků a některých opioidů. Jakoukoli změnu medikace má řídit předepisující lékař a je třeba posoudit těhotenství i funkci ledvin a jater. Barvivo také ovlivňuje pulzní oxymetrii, takže tam, kde záleží na přesnosti, je pro stanovení saturace nutná alternativní metoda. Tyto rozdíly jsou důležité pro čtenáře, kteří hledají informace kvůli nízkým hodnotám kyslíku při plicním onemocnění nebo stavům provázeným únavou, jako je ME/CFS.

Komora povolená FDA neznamená, že tato agentura hodnotila methylenovou modř s HBOT nebo jakýkoli protokol zaměřený na mitochondrie, kognitivní funkce či dlouhověkost. Komory jsou obecně prostředky třídy II povolené postupem 510(k) pro indikace uvedené v jejich vlastní dokumentaci. Výše uvedený dopis FDA je bezpečnostní sdělení, nikoli potvrzení účinnosti.

Kontrolní seznam důkazů o kombinaci: původní pomůcka k tomuto článku

Použijte tento kontrolní seznam při posuzování odborného článku nebo webové stránky kliniky. Důvěryhodný protokol uvádí každý bod písemně. Pokud kterýkoli bod chybí, tvrzení není dostatečně specifikované, nikoli slibné.

Složky: model komory a stav jejího regulačního povolení; jednomístná nebo vícemístná; přesný tlak v absolutních atmosférách; podíl kyslíku dýchaného pacientem; doba dýchání kyslíku včetně přestávek na vzduch; celková doba v komoře; počet a četnost sezení. Léčivý přípravek a formulace; cesta podání; dávka v mg na kg; maximální kumulativní dávka; interval mezi podáním a pobytem v komoře. Pokud je součástí světlo: vlnová délka; intenzita ozáření; fluence; trvání; načasování vzhledem k podání barviva; a zda je zdroj umístěn uvnitř nebo vně komory, s doloženou kompatibilitou s hyperbarickým prostředím.

Srovnávací skupiny: studie musí zahrnovat skupinu s kombinací, skupiny s každou částí samostatně a ideálně také skupinu se simulovanou intervencí nebo standardní péčí, s randomizací a předem stanoveným primárním sledovaným výsledkem. Série měření před celým balíčkem a po něm nemůže připsat přínos kombinaci. U stránky kliniky se ptejte, které z těchto skupin citované práce skutečně zahrnovaly. Citování studií samotného barviva spolu se studiemi samotné HBOT je skládání pomocí bibliografie, nikoli důkaz synergie.

Výsledky: uveďte sledovaný ukazatel, metodu měření a časový bod. Funkční škály, objemy lézí, počty mikrobů a skóre příznaků představují různá tvrzení s různými nástroji měření. Změny zástupných ukazatelů během sezení, například vyšší hodnota na monitoru při dýchání kyslíku, neprokazují trvalý přínos.

Bezpečnostní opatření: písemné posouzení plicních onemocnění, vyrovnávání tlaku v uších, křečových záchvatů v anamnéze, stavu G6PD, serotonergních léků a opioidů, těhotenství a funkce ledvin a jater; nepřetržitý dohled vyškoleného hyperbarického personálu; postupy pro barotrauma a toxicitu kyslíku; plán nouzové dekomprese; požární opatření a seznam zakázaných předmětů; zaznamenávání nežádoucích příhod; a výslovně uvedený plán monitorování kyslíku s ohledem na ovlivnění pulzní oxymetrie barvivem.

Pokud stránka tyto údaje nedokáže poskytnout, použijte stejný ověřovací postup jako při kontrole protokolu nalezeného online. Požádejte o publikaci, která testovala přesně tento balíček, přečtěte si, které skupiny zahrnovala, a nepovažujte věrohodný mechanismus za změřený výsledek. Kombinace, která zní logicky, může být stále neotestovaná a v tomto případě jediná testovaná interakce zesiluje chemické reakce, které byste na zdravou tkáň chtěli zaměřit nejméně.