Methylenová modř při depresi a úzkosti: studie, omezení a riziko interakcí

Methylenová modř se podává psychiatrickým pacientům od 90. let 19. století, v kontrolovaných studiích se zkoumá od 80. let 20. století a byla studována na zvířecích modelech, které vykazují neobvykle zřetelné křivky závislosti účinku na dávce. Čtenář, který hledá „methylenová modř deprese“, najde všechny tři druhy důkazů smíchané dohromady, bez označení, která by je odlišovala.

Na tomto rozlišení záleží. Veškeré kontrolované důkazy o vlivu na náladu u lidí tvoří dvě studie a jeden laboratorní expoziční experiment a obě registrované studie skončily před více než deseti lety. Tento článek shrnuje, co každá z nich zjistila. Nedoporučuje methylenovou modř jako léčbu poruchy nálady.

Proč se barvivo dostalo do literatury o poruchách nálady

Methylenová modř byla první plně syntetickou sloučeninou používanou jako léčivo. Monoaminooxidáza A, zkráceně MAO-A, odbourává serotonin a léky, které ji blokují, patří mezi zavedená antidepresiva. Ramsay, Dunford a Gillman změřili účinek na purifikovanou lidskou MAO-A a uvedli inhibiční konstantu přibližně 27 nanomolů na litr při reverzibilní inhibici. MAO-B vyžadovala více než padesátinásobnou koncentraci. Stejná molekula také inhibuje syntázu oxidu dusnatého a guanylátcyklázu, a proto přehled z roku 2017 od Delporta a kolegů popisuje antidepresivní působení jako působení na více cílových struktur, nikoli jako výsledek působení na jediný receptor.

To vysvětluje, proč jsou výsledky výzkumu na zvířatech zároveň slibné i neobvyklé. U potkanů vyvolává methylenová modř v testu nuceného plavání chování podobné účinku antidepresiv pouze v určitém rozmezí dávek: Eroglu a Caglayan zjistili účinky mezi 15 a 30 mg/kg, ale žádné při 60 mg/kg, přičemž stejná křivka ve tvaru obráceného U platila i pro anxiolytické chování. Mikroinjekce do dorzální periakveduktální šedi účinkovala při 30 nanomolech, mimo toto rozmezí nikoli. Jde o hormezi a takto tvarovanou křivku nelze extrapolovat směrem k vyšším dávkám.

Studie z 80. let a dávka placeba, která možná placebem nebyla

Naylor a kolegové provedli dvouletou dvojitě zaslepenou zkříženou studii u 31 pacientů s bipolární poruchou, v níž porovnávali 300 mg denně s 15 mg denně při pokračující léčbě lithiem. Studii dokončilo sedmnáct pacientů a při vyšší dávce byla deprese významně méně závažná.

Uspořádání studie obsahuje problém, kterému stojí za to porozumět, protože se opakuje. Dávka patnáct miligramů denně byla zvolena pro „placebovou“ větev s předpokladem, že je neúčinná. Autoři pak zaznamenali své „pochybnosti o zaslepení a nejistotu, zda lze 15 mg methylenové modři denně považovat za placebo“. Methylenová modř zbarvuje moč modrozeleně, takže každý pacient ve zkřížené studii užíval během obou období barvivo s viditelným účinkem. Pokud nízká dávka nebyla neúčinná, studie porovnávala dvě aktivní dávky.

Kratší studie porovnávala 15 mg denně se skutečným placebem u těžké depresivní poruchy po dobu tří týdnů u 35 pacientů a zjistila významně větší zlepšení při methylenové modři. Tři týdny a třicet pět pacientů představují skutečný, ale malý signál.

Zkřížená studie u bipolární poruchy: nejsilnější důkazy u lidí

Nejvíce informací přináší studie z roku 2017 od Aldy a kolegů, registrovaná jako NCT00214877. Zahrnovala třicet sedm účastníků s bipolární poruchou I. nebo II. typu, kteří všichni užívali lamotrigin jako hlavní stabilizátor nálady a většinou měli mírné nebo středně závažné reziduální příznaky. Šlo o dvojitě zaslepenou zkříženou studii: 15 mg denně po tři měsíce oproti 195 mg denně po tři měsíce, v náhodném pořadí. Autoři jasně uvádějí důvod použití nízké dávky jako srovnávací léčby: „Toto uspořádání jsme zvolili proto, že methylenová modř zbarvuje moč, a nemohli jsme tedy použít tradiční placebo.“

V analýze 27 pacientů, kteří studii dokončili:

• Deprese se při vyšší dávce zlepšila více, s velikostí účinku 0.71 na Hamiltonově škále deprese (95% CI 0.15 až 1.25, P = 0.034) a 0.80 na škále deprese Montgomeryho a Åsbergové (95% CI 0.27 až 1.30, P = 0.020).
• Úzkost se při vyšší dávce zlepšila více, s velikostí účinku 0.79 na Hamiltonově škále úzkosti (95% CI 0.22 až 1.33, P = 0.028). Účinek se projevil v položkách psychické úzkosti; somatická úzkost dosáhla statistické významnosti pouze v analýze podle původního léčebného záměru.
• Manické příznaky zůstaly nízké a stabilní, bez přechodu do hypománie nebo mánie.
• Kognitivní funkce se nezměnily v žádné ze šesti úloh, včetně verbálního učení, exekutivních funkcí a paměťového vybavování.

Deset z 37 účastníků studii nedokončilo, jeden kvůli modré moči, jeden kvůli zvýšení úzkosti a jeden po klinickém zhoršení. Nežádoucí účinky byly přechodné a mírné, většinou šlo o pálení v močových cestách, průjem, nevolnost a bolest hlavy. V průběhu studie užívalo antidepresivum nebo antipsychotikum 20 až 27 účastníků a studie nehlásila žádnou serotonergní toxicitu.

Nešlo o populaci s těžkou depresí. Výchozí skóre bylo 12.7 na škále Montgomeryho a Åsbergové, která má maximum 60, a 7.6 na 17položkové Hamiltonově škále: šlo o reziduální příznaky u stabilizovaných pacientů, nikoli o velkou depresivní poruchu. Nezávislý systematický přehled z roku 2021 o léčbě úzkosti u bipolární poruchy v remisi tuto studii řadí mezi pouhé dvě farmakologické studie s pozitivním výsledkem v oblasti úzkosti z deseti hodnocených randomizovaných studií a upozorňuje, že vysoký podíl nedokončených účastí a patrné nežádoucí účinky mohly narušit zaslepení.

Jediný kontrolovaný experiment s úzkostí u lidí

První kontrolovaný experiment s methylenovou modří a úzkostí u lidí nebyl léčebnou studií, ale experimentem zaměřeným na konsolidaci paměti. Telch a kolegové získali dospělé s výrazným klaustrofobickým strachem, z nichž každý absolvoval šest pětiminutových expozičních pokusů v uzavřené komoře. Bezprostředně poté, a výhradně poté, dostali ve dvojitě zaslepeném režimu 260 mg methylenové modři nebo placebo. Opakované testování o měsíc později v jiné komoře měřilo, zda se strach vrátil.

Výsledek skupinu rozdělil. Účastníci, kteří zakončili expoziční sezení s malým strachem, si při methylenové modři dosažené zlepšení udrželi podstatně lépe, zatímco ti, kteří byli na konci stále vystrašení, dopadli hůře než při placebu. Zdá se, že látka zesiluje jakékoli učení, k němuž došlo, takže sezení, které upevnilo strach, vedlo k většímu strachu. Kontextová paměť se zlepšila bez ohledu na to, což potvrzuje, že látka pronikla do mozku. Stejná dávka ve stejném protokolu vedla k opačným výsledkům v závislosti na jediné proměnné, což je tématem článku o tom, proč o tomto výsledku rozhoduje kvalita expozičního sezení.

Studie u PTSD a nezávislé hodnocení

Větší navazující studií byla randomizovaná studie Zoellnerové a kolegů u chronické PTSD, registrovaná jako NCT01188694. Čtyřicet dva pacientů bylo rozděleno do skupiny s pěti každodenními sezeními imaginární expozice, po nichž následovalo 260 mg methylenové modři, do skupiny se stejným režimem následovaným placebem nebo do skupiny na čekací listině, která později absolvovala standardní prodlouženou expoziční terapii.

V primárním ukazateli, škále příznaků PTSD hodnocené nezávislým hodnotitelem, se methylenová modř od placeba nelišila. Zveřejněné výsledky v registru ukazují skóre po léčbě 17.10 při methylenové modři oproti 14.67 při placebu; obě skupiny se zlepšily z výchozí hodnoty přibližně 32. Rozdíl byl ve prospěch placeba.

Dva sekundární výsledky ukázaly opačný směr. Více pacientů užívajících methylenovou modř bylo hodnoceno jako pacienti s odpovědí na léčbu, s počtem potřebným k léčbě 7.5, a kvalita života se zlepšila s velikostí účinku 0.58. Přínos závisel na kapacitě pracovní paměti, nikoli na změnách přesvědčení souvisejících s traumatem.

Systematický přehled z roku 2023 o farmakologické modulaci paměti v psychoterapii zaměřené na trauma poté zařadil methylenovou modř mezi látky, které neprokázaly významný účinek na snížení příznaků PTSD. To je současné nezávislé hodnocení: účinek není vyvrácený ani potvrzený a důkazy nejsou dostatečně silné pro použití mimo výzkumný protokol.

V čem se zkoumané populace liší

Poslední sloupec čtěte ve vztahu k druhému, nikoli k abstraktu.

Žádná z těchto studií netestovala methylenovou modř jako samostatnou léčbu velké depresivní poruchy a ClinicalTrials.gov neuvádí žádnou novější intervenční studii u depresivní nebo úzkostné poruchy než dvě výše uvedené, které byly registrovány v letech 2003 a 2009. Kdo popisuje methylenovou modř jako prokázané antidepresivum, popisuje hypotézu s věrohodným mechanismem a jednou malou pozitivní studií v zádech. Žádná studie nehlásila přechod do mánie.

Riziko interakcí je důvodem k opatrnosti

Methylenová modř inhibuje MAO-A. Právě proto je zajímavá z hlediska nálady a zároveň nebezpečná v kombinaci s jinými serotonergními léky, včetně většiny antidepresiv. Inhibitor MAO přidaný k inhibitoru zpětného vychytávání zvyšuje serotonergní aktivitu dvěma odlišnými cestami a tato kombinace může způsobit serotoninovou toxicitu, která je někdy smrtelná.

Intravenózní přípravek má výrazné varování v rámečku před tímto rizikem. FDA na interakci upozornila v roce 2011 a později zúžila důraz na intravenózní podání a konkrétní antidepresiva. Methylenová modř je také součástí některých přípravků k tlumení bolesti v močových cestách, což vedlo k nejméně jednomu případu po perorálním podání u pacienta užívajícího několik serotonergních léků. Průvodce lékovými interakcemi rozebírá riziko podle lékové skupiny a cesty podání.

Ani jedna ze studií zaměřených na náladu tyto obavy nevyvrací, ale ani je neřeší. Obě probíhaly u pacientů, kteří většinou užívali další psychiatrickou medikaci, a ani jedna nehlásila serotonergní toxicitu. To je uklidňující v rámci malých, monitorovaných studií s vylučovacími kritérii, nikoli jako záruka bezpečnosti při kombinování na vlastní pěst. Serotoninová toxicita se projevuje agitovaností nebo zmateností, horečkou nebo silným pocením, rychlou srdeční frekvencí, třesem, svalovou ztuhlostí a mimovolními záškuby a nejde o stav, který lze posuzovat doma.

Jak s tím souvisí jakost přípravku

Dvě lahvičky se stejným označením se mohou lišit v tom, jaké další látky obsahují. Kupující si může ověřit shodu s monografií USP; přípravek, který jí neodpovídá, je pravděpodobně materiál určený pro textilní použití. Ten může obsahovat organické nečistoty, jako jsou Azure B a Azure C, zbytková rozpouštědla a těžké kovy v množstvích, která farmaceutická specifikace omezuje.

Většina prodejců používajících výraz „testováno třetí stranou“ testuje pouze těžké kovy a nic jiného a pak tento jediný soubor testů prezentuje, jako by splňoval celou specifikaci. Blupreme testuje kompletní specifikaci USP: identitu, čistotu, organické nečistoty, zbytková rozpouštědla, elementární nečistoty, zbytek po žíhání, mikrobiální limity a bakteriální endotoxiny a pro každou šarži zveřejňuje certifikát analýzy. Správně jej číst znamená kontrolovat číslo šarže, laboratoř, metody a limity, nikoli jen hledat označení, že vzorek vyhověl.

Poctivý závěr

Studie u bipolární poruchy představuje nejsilnější důkaz u lidí a ukazuje středně velký účinek přídatné léčby na reziduální příznaky u stabilizované populace s mírnými příznaky. Studie u těžké deprese trvala tři týdny a zahrnovala třicet pět pacientů. Experiment s klaustrofobií ukazuje skutečný účinek na konsolidaci paměti, který může působit oběma směry. Studie u PTSD tento výsledek v primárním ukazateli nezopakovala. Od té doby nebylo nic testováno.

Takto vypadá slibný mechanismus, než se z něj stane léčba, a stejně tak to vypadá, když se sloučenina prodává na základě svého mechanismu místo výsledků. Pokud užíváte předepsané antidepresivum, inhibitor MAO, opioid nebo jakýkoli jiný serotonergní lék, patří tento seznam na začátek rozhovoru, před jakoukoli otázku ohledně dávky. Úplná knihovna výzkumu obsahuje přehled klinických studií a experimentů, z nichž tato tvrzení vycházejí. Začněte přehledem nežádoucích účinků a kontraindikací a přehledem toho, co podporuje výzkum u lidí, a pokud máte tuto diagnózu, přečtěte si důkazy konkrétně u bipolární poruchy. Nevysazujte předepsaný lék, abyste uvolnili místo experimentálnímu.