Article
Blau de metilè i salut cardíaca: estudis de teixits, models animals i context clínic
Un lector troba dues afirmacions la mateixa setmana. Una diu que el blau de metilè millora la respiració mitocondrial en cors de rates diabètiques. L'altra diu que s'utilitza als hospitals en el context de la cirurgia cardíaca. La inferència natural és que el blau de metilè ofereix beneficis cardíacs per a la insuficiència cardíaca o per a la protecció cardíaca general.
Aquesta inferència barreja tres conceptes diferents. El primer és un efecte bioquímic dins de mitocondris aïllats. El segon és un canvi en la química dels teixits fora del cos. El tercer és un resultat clínic en un pacient, com ara menys símptomes, menys visites a l'hospital o una supervivència més llarga. Cadascun té el seu propi principi de funcionament. Un resultat en un nivell no es trasllada automàticament al següent.
Aquest article manté separats aquests nivells. Revisa els estudis de mitocondris cardíacs, els estudis de teixit cardiovascular humà, els estudis en animals íntegres i el context hospitalari diferenciat en què el blau de metilè afecta la circulació.
Matriu de l'evidència cardíaca
La taula és el mapa central d'aquest tema. Separa les preparacions de teixit aïllat, els animals íntegres i els contextos clínics perquè responen a preguntes diferents.
| Nivell d'evidència | Què es va provar | Què va canviar | Què no estableix |
|---|---|---|---|
| Mitocondris cardíacs aïllats de rates diabètiques i sanes | Addició aguda de blau de metilè a 0.1 micromolar a mitocondris als quals s'havien subministrat substrats del complex I o del complex II | El consum d'oxigen va augmentar amb tots dos tipus de substrat. L'alliberament de peròxid d'hidrogen va augmentar amb els substrats del complex I i va disminuir amb el succinat, un substrat del complex II. La retenció de calci no va canviar. | No demostra una millora del bombament, dels símptomes o de la supervivència en un pacient viu. La preparació no té flux coronari, control de la pressió arterial, ronyons, nervis ni interaccions farmacològiques. |
| Cor íntegre de rata diabètica, administració crònica | Blau de metilè a 10 mg per kg al dia amb ecocardiografia, estudi hemodinàmic, respirometria i proteòmica | L'oxidació de NADH va augmentar, el NAD va augmentar, l'activitat de la sirtuïna 3 va augmentar i l'acetilació de la lisina va disminuir en 83 llocs de 34 proteïnes mitocondrials. L'oxidació dels àcids grassos es va modificar i la funció cardíaca va millorar en els animals diabètics. El defecte del complex I relacionat amb la diabetis no es va corregir. | No estableix el blau de metilè com a tractament de la insuficiència cardíaca en persones. L'espècie, el model de diabetis, la dosi i les variables de resultat substitutives impedeixen extrapolar-ho directament a la insuficiència cardíaca humana. |
| Greix cardiovascular humà, ex vivo | Greix epicàrdic i perivascular de 25 pacients amb insuficiència cardíaca sotmesos a cirurgia cardíaca, incubat amb blau de metilè a 0.1 micromolar durant 24 hores | Hi eren presents totes dues isoformes de la monoaminooxidasa, principalment la MAO-A. El blau de metilè va reduir l'expressió de MAO i les espècies reactives d'oxigen. La serotonina afegida va augmentar el peròxid d'hidrogen a través de la MAO-A, i el blau de metilè va revertir parcialment aquest augment. | El teixit fora del cos no és un assaig de tractament. No demostra que prendre blau de metilè millori la funció ventricular o els resultats clínics. |
| Gossos íntegres i conscients durant l'exercici | Dosi de càrrega més infusió contínua de nou blau de metilè durant l'exercici en cinta, en comparació amb solució salina | La relació entre lactat i piruvat arterial va disminuir, fet que mostrava un canvi redox, mentre que la despesa cardíaca, la freqüència cardíaca, la contractilitat, la pressió arterial i les respostes de les catecolamines durant l'exercici no van canviar. | No avala una millora de la capacitat d'exercici o del rendiment cardíac derivada d'un canvi redox. Els gossos no tenien insuficiència cardíaca clínica. |
| Contextos hemodinàmics hospitalaris | Blau de metilè IV per a la vasoplegia després de cirurgia cardíaca, tractament complementari del xoc sèptic i tractament autoritzat de la metahemoglobinèmia adquirida | La pressió arterial mitjana i la resistència vascular poden augmentar, i la necessitat de vasopressors pot disminuir en casos seleccionats de xoc vasodilatador. La metahemoglobina disminueix en la metahemoglobinèmia i es restableix el transport d'oxigen. | El suport IV agut per a la pressió o el transport d'oxigen no és evidència a favor d'un tractament oral crònic de la malaltia coronària, l'ateroesclerosi o la insuficiència cardíaca. La via, la dosi, la durada i la malaltia són diferents. |
Llegiu primer l'última columna de dalt a baix. Aquesta columna conté la correcció del model mental que la majoria de les publicacions sobre afirmacions de beneficis cardíacs del blau de metilè ometen.
Què mostren els mitocondris cardíacs aïllats
L'estudi del cor diabètic va analitzar mitocondris extrets de rates sanes i de rates amb diabetis induïda per estreptozotocina. La respirometria d'alta resolució va mesurar l'ús d'oxigen. Els assajos de fluorescència van mesurar el peròxid d'hidrogen i la gestió del calci.
La troballa inesperada i útil és la dependència del substrat. Amb glutamat més malat, que alimenten el complex I, el blau de metilè va augmentar la respiració, però també va augmentar l'alliberament de peròxid d'hidrogen. Amb succinat, que alimenta el complex II, va augmentar la respiració i va reduir el peròxid d'hidrogen. Per tant, l'etiqueta d'antioxidant no descriu tot el seu comportament. Que les espècies reactives d'oxigen augmentin o disminueixin depèn de quina via respiratòria estigui activa i de l'estat redox del coenzim Q.
Un estudi relacionat en rates diabètiques dona més detall al mecanisme. El blau de metilè actua com a transportador alternatiu d'electrons. Ajuda a oxidar NADH a NAD, cosa que augmenta l'activitat de la desacetilasa mitocondrial sirtuïna 3. Aquest enzim elimina grups acetil dels residus de lisina de les proteïnes mitocondrials. La proteòmica va detectar una acetilació menor en proteïnes implicades en el transport i l'oxidació dels àcids grassos, el cicle dels àcids tricarboxílics, el transport d'electrons, el metabolisme dels aminoàcids i altres processos de transport. La funció cardíaca va millorar en les rates diabètiques tractades, tot i que el defecte subjacent del complex I persistia.
Enteneu-ho com una redirecció dels electrons, més que no pas com una simple eliminació de radicals. La guia del transport mitocondrial d'electrons situa aquesta idea de redirecció dins de la cadena més àmplia. Continua sent una explicació a escala tissular, no una prescripció.
Què aporta el teixit cardíac humà i què no pot aportar
L'estudi humà s'acosta un pas més als pacients sense convertir-se en un assaig de tractament. Els cirurgians van recollir greix epicàrdic, que es troba directament sobre el cor, i greix perivascular, que envolta els vasos, de pacients amb insuficiència cardíaca. Al laboratori, les mostres es van incubar amb una concentració baixa de blau de metilè durant un dia.
Tots dos teixits expressaven enzims monoaminooxidasa, principalment la forma MAO-A. Aquests enzims poden generar espècies reactives d'oxigen localment. El blau de metilè va reduir l'expressió de MAO i va disminuir els senyals d'estrès oxidatiu. Quan els investigadors van afegir serotonina, un substrat de la MAO-A, el peròxid d'hidrogen va augmentar. El blau de metilè va revertir parcialment aquest augment.
Això és important perquè el greix que envolta el cor i els vasos es considera actualment una font activa de senyals inflamatoris i oxidatius en la malaltia cardiometabòlica, i no un simple farciment inert. L'estudi localitza un efecte plausible del blau de metilè en aquest compartiment en teixit humà real.
El límit continua sent el mateix. Vint-i-cinc mostres quirúrgiques, tractades fora del cos durant 24 hores, no poden demostrar que el blau de metilè ingerit arribi a aquest compartiment en una concentració efectiva, hi romangui de manera segura, canviï la funció cardíaca o alteri els resultats. Per conèixer les regles generals que expliquen aquest límit, consulteu com llegir la recerca sobre el blau de metilè.
Què mostra l'estudi d'exercici en animals íntegres
L'estudi en gossos és valuós sobretot com a resultat negatiu. Gossos conscients van córrer en una cinta amb dues càrregues de treball. Un grup va rebre solució salina. Un altre va rebre una dosi de càrrega de blau de metilè més una infusió contínua. Un tercer va rebre blau de metilè sense fer exercici.
El blau de metilè sí que va reduir la relació entre lactat i piruvat arterial, un marcador vinculat a l'equilibri entre NADH i NAD. La despesa cardíaca en repòs, la freqüència cardíaca, la pressió i les mesures de contractilitat van canviar poc. Durant l'exercici, la despesa cardíaca es va duplicar i l'ús d'oxigen de tot el cos va augmentar entre tres i quatre vegades tant en el grup de solució salina com en el de blau de metilè. El blau de metilè no va modificar la relació entre la despesa cardíaca i el consum d'oxigen.
En termes conceptuals, el component redox va canviar, però el de bombament no. Un canvi bioquímic no ha de modificar necessàriament una resposta integradora com la despesa cardíaca durant l'exercici. Aquesta separació és directament rellevant per a les afirmacions segons les quals uns valors mitocondrials millors han de significar un cor més fort durant l'activitat.
L'ús hospitalari és un concepte diferent del tractament crònic
Els hospitals utilitzen blau de metilè IV en tres contextos que poden semblar cardíacs, però que posen a prova qüestions diferents.
En primer lloc, la vasoplegia després de cirurgia cardíaca significa una pèrdua greu del to vascular malgrat un bombament adequat. Els assajos solien utilitzar aproximadament entre 1.5 i 2 mg per kg IV en una única infusió. La troballa repetida és una pressió mitjana i una resistència vascular més altes amb una necessitat menor de vasopressors, sense un augment consistent de la despesa cardíaca. La revisió detallada dels assajos es troba a la pàgina d'evidència sobre la vasoplegia i el xoc sèptic.
En segon lloc, el tractament complementari del xoc sèptic utilitza pautes IV diverses, inclosa una pauta de 2023 de 100 mg infosos durant sis hores cada dia, fins a un total de tres dosis. La mediana del temps fins a la retirada dels vasopressors va disminuir de 94 a 69 hores, mentre que la mortalitat i el temps de ventilació van ser similars. Les anàlisis agrupades posteriors suggereixen un possible senyal de reducció de la mortalitat a curt termini, però qualifiquen la certesa de baixa i sensible a la selecció dels assajos. L'afirmació més sòlida és la reducció de l'ús de vasopressors, no un augment demostrat de la supervivència.
En tercer lloc, la metahemoglobinèmia adquirida és la indicació IV autoritzada, habitualment amb 1 mg per kg IV i una dosi addicional si cal. En aquest cas, el blau de metilè restableix la funció de l'hemoglobina i l'aportació d'oxigen. Els símptomes toràcics milloren perquè millora el transport d'oxigen, no perquè el blau de metilè remodeli el cor.
Cap d'aquests contextos posa a prova el blau de metilè oral diari per a la insuficiència cardíaca crònica, la malaltia coronària o la prevenció. Els protocols actuals d'insuficiència cardíaca i malaltia coronària no l'inclouen com a tractament crònic recomanat. L'evidència sobre la pressió arterial fa la mateixa distinció de via i context pel que fa al to vascular: una resposta de la pressió amb administració IV en situació de xoc no prediu la resposta a un producte oral mesurada amb un tensiòmetre a casa.
Qualsevol síntesi futura de les afirmacions sobre malalties cròniques necessitaria dades aleatoritzades sobre símptomes, funció, hospitalització i seguretat amb la pauta oral real, no un altre assaig mitocondrial.
Qüestions de seguretat que els lectors amb problemes cardíacs haurien d'aclarir primer
Els pacients cardíacs sovint prenen diversos fàrmacs que poden interactuar. Cal fer tres comprovacions de seguretat abans de qualsevol optimisme basat en els mecanismes.
En primer lloc, el blau de metilè és un inhibidor potent de la monoaminooxidasa. La fitxa tècnica de la formulació IV inclou una advertència destacada en un requadre sobre la síndrome serotoninèrgica amb ISRS, IRSN, inhibidors de la MAO i diversos opioides. Els símptomes inclouen agitació, confusió, febre, sudoració, freqüència cardíaca o pressió inestables, tremolor, rigidesa i clonus. Els pacients cardíacs haurien de portar una llista completa dels medicaments a un metge o farmacèutic i no haurien de deixar de prendre antidepressius o analgèsics pel seu compte.
En segon lloc, el dèficit de glucosa-6-fosfat deshidrogenasa és una contraindicació perquè el blau de metilè pot causar hemòlisi greu. Una lectura normal del pulsioxímetre no pot descartar aquest risc. El blau de metilè també pot distorsionar les lectures dels oxímetres i d'alguns monitors d'anestèsia, una de les raons per les quals l'ús hospitalari es manté sota monitoratge.
En tercer lloc, el raonament basat en vies moleculars no és una guia de dosificació. Els nitrats actuen a través de l'òxid nítric i el GMP cíclic. El blau de metilè pot atenuar la relaxació vascular mediada per l'òxid nítric en experiments, però això no demostra que pugui contrarestar de manera segura un nitrat o substituir la medicació cardíaca prescrita. Els efectes sobre la pressió arterial notificats amb blau de metilè IV inclouen tant hipertensió com hipotensió, a més de taquicàrdia i arrítmies; per això el monitoratge és important.
La regla pràctica és senzilla. Els resultats en teixits i animals són motius per fer assajos rigorosos, no motius per autotractar una afecció cardíaca. Qualsevol persona amb insuficiència cardíaca, malaltia coronària, arrítmia o un dispositiu cardíac hauria de consultar amb l'equip de cardiologia qualsevol exposició al blau de metilè, amb el producte, la concentració, la quantitat, la via, el moment d'administració i els símptomes registrats.