El blau de metilè en la intoxicació per nitrats i nitrits en animals grans

Un ramat entra a la tarda en un camp de sorgo afectat per la sequera. Al vespre, diverses vaques es queden enrere, respiren de pressa i presenten mucoses fosques i sang marró en practicar-los una venopunció. Els cavalls de la pastura veïna no semblen afectats. La diferència no és qüestió de sort. Depèn d'on es transforma el nitrat en nitrit, i aquesta localització determina tant el diagnòstic com el pla d'administració de l'antídot.

La idea central és senzilla: el nitrat és principalment un precursor, el nitrit és el tòxic, i el blau de metilè en bovins exposats a nitrats tracta l'efecte del nitrit sobre l'hemoglobina. Tota la resta d'aquest article deriva d'aquests tres passos.

El nitrat es transforma en nitrit dins de l'animal

El nitrat del farratge és, per si mateix, un oxidant feble. Els microorganismes del rumen el redueixen en dues etapes: primer de nitrat a nitrit, i després de nitrit a amoníac. Quan arriba una gran càrrega de nitrats de cop, la primera etapa supera la segona en velocitat. El nitrit s'acumula, passa a la sang i oxida el ferro de l'hemoglobina, que passa de l'estat ferrós, capaç de transportar oxigen, a l'estat fèrric. El producte és la metahemoglobina, que no pot transportar oxigen.

La revisió del Manual veterinari MSD sobre la intoxicació per nitrats i nitrits estima que el nitrit és aproximadament deu vegades més tòxic que el nitrat i descriu aquesta mateixa seqüència. Les fonts habituals són farratges que acumulen nitrats, com ara la civada, el mill, el raigràs, el blat de moro, el gira-sol i els sorgos, a més de males herbes com els amarants, el blet blanc, la còquia i el sorgo d'Alep, la ingestió de fertilitzants i les basses o els pous poc profunds contaminats per l'escorrentia. La sequera, la fertilització nitrogenada intensa i l'aturada del creixement després de períodes ennuvolats o frescos augmenten els nitrats del farratge.

El percentatge de metahemoglobina només es correlaciona de manera aproximada amb la gravetat, però aquestes associacions ajuden en el triatge. MSD situa els primers signes, com la taquicàrdia, la debilitat, el tremolor i l'atàxia, prop del 30 al 40 per cent de metahemoglobina; la dispnea marcada amb mucoses marrons o cianòtiques, per sobre d'aproximadament el 50 per cent; i els desenllaços mortals, habitualment en el 80 per cent o més. La sang de color marró xocolata que continua marró en contacte amb l'aire és característica, però no patognomònica, i la metahemoglobina es reverteix prou de pressa perquè les mostres recollides amb retard subestimin el pic. Per confirmar-ho, MSD prefereix l'anàlisi de nitrats al plasma abans de la mort i al líquid ocular després, juntament amb l'anàlisi del farratge i de l'aigua. Els valors superiors a aproximadament 20 ppm de nitrat o 0.5 ppm de nitrit en mostres biològiques adequades solen indicar una exposició excessiva.

Com reverteix el blau de metilè aquest bloqueig

En condicions normals, la major part de la metahemoglobina es redueix de nou mitjançant el sistema de NADH i citocrom b5 reductasa. El blau de metilè activa una segona via, normalment minoritària. El NADPH cel·lular, generat a través de la via de les pentoses fosfat, transfereix electrons mitjançant una reductasa dependent de NADPH al blau de metilè i el converteix en leucometilè blau, que al seu torn redueix el ferro fèrric i el retorna a l'estat ferrós de l'hemoglobina. Una revisió del mecanisme a StatPearls descriu aquesta funció de transportador.

Aquesta mateixa química origina la precaució principal. El blau de metilè és un fàrmac redox, no un antioxidant pur. A concentracions elevades, actua com a oxidant, torna a generar metahemoglobina i lesiona els eritròcits. Per això, una resposta deficient hauria de portar el veterinari a reconsiderar el diagnòstic, l'absorció ruminal continuada i l'estat dels eritròcits, en lloc de limitar-se a repetir quantitats més grans. El plantejament hospitalari general, que inclou el diagnòstic per cooximetria i la injecció supervisada, es descriu a blau de metilè per a la metahemoglobinèmia.

Comparació d'espècies i exposicions

Aquesta taula ajuda a prendre decisions. Cada fila combina la via d'exposició, el lloc de conversió i el que el blau de metilè pot fer i el que no pot fer.

Remugants: bovins, ovins i caprins

Els bovins són l'espècie afectada amb més freqüència, i les fonts de divulgació agrària els solen situar com el grup ramader més susceptible. Els ovins i els caprins són clarament susceptibles, però sovint es descriuen com una mica menys afectats, possiblement perquè processen més de pressa les càrregues de nitrats. Cal considerar aquesta classificació una tendència útil, no una constant bioquímica establerta.

Les pèrdues reproductives mereixen una atenció específica. Les vaques que sobreviuen a una metahemoglobinèmia greu i prolongada poden avortar o parir vedells morts aproximadament de 5 a 14 dies després, un fet compatible amb la hipòxia fetal. Un vedell normal l'endemà al matí no demostra que l'exposició hagi estat lleu, i un avortament una setmana més tard no demostra una segona exposició.

Les dosis publicades de blau de metilè per a bovins difereixen perquè provenen de tipus d'evidència diferents. El text actual de MSD indica de 4 a 15 mg/kg o més per via intravenosa lenta, a partir d'una solució de l'1 al 2 per cent, amb la dosi i la repetició determinades per la gravetat i l'absorció continuada, i afirma explícitament que només els remugants toleren amb seguretat les quantitats més elevades. Al voltant d'aquesta referència hi ha petits experiments i informes de camp: un experiment antic amb vaques va trobar que 1 mg/kg era adequat en les seves condicions; un treball de farmacologia en ovins va avaluar 15 mg/kg per via intravenosa; experiments amb cabres van provar d'1 a 4 mg/kg, amb els millors resultats en els grups de 4 mg/kg; i els informes de camp descriuen recuperacions al voltant de 4 mg/kg, així com un cas atípic d'una vaca al voltant de 20 mg/kg. L'estudi de 1984 sobre el destí del fàrmac en ovins il·lustra bé aquesta categoria: aporta arguments sobre la tolerabilitat, no una indicació autoritzada.

Per a les decisions veterinàries sobre el blau de metilè en la metahemoglobinèmia dels ovins, la interpretació pràctica és que cap xifra única cobreix tots els casos. La generació ruminal continuada implica que un animal que es recupera pot recaure a mesura que absorbeix més nitrit; per això MSD vincula la repetició a l'exposició continuada, i no a una pauta fixa. Les cures de suport es duen a terme en paral·lel: maneig amb el mínim estrès per limitar la demanda d'oxigen, retirada del pinso i de l'aigua sospitosos, alimentació alternativa segura i atenció a la perfusió. El blau de metilè parenteral és irritant localment, de manera que són importants un accés venós segur i una administració intravenosa lenta, i cal preveure que tenyeixi els teixits, l'orina i els sensors. Les limitacions dels colorants i esprais veterinaris situen en context les restriccions més àmplies segons l'espècie.

Els cavalls són un cas a part

Els cavalls fermenten la fibra a l'intestí posterior, no en un rumen. Els microorganismes del cec poden reduir el nitrat, però la conversió és substancialment menor que en bovins, de manera que els cavalls adults solen ser menys susceptibles als nitrats del farratge. El nitrit preformat eludeix aquesta protecció i continua sent perillós.

El plantejament de l'antídot també canvia. En un estudi comparatiu clàssic sobre la regulació de la metahemoglobina dels eritròcits, el blau de metilè va potenciar-ne la reducció en cèl·lules humanes, però no en cèl·lules de cavall (estudi d'eritròcits equins). D'altra banda, les fonts de toxicologia equina descriuen el mateix blau de metilè com una causa d'hemòlisi oxidativa amb cossos de Heinz i eccentròcits, i adverteixen contra el seu ús en trastorns oxidatius com la intoxicació per auró vermell. Cap d'aquests punts demostra que el fàrmac no pugui ajudar mai un cavall concret, però conjuntament impedeixen l'error habitual d'ajustar un protocol per a bovins només segons el pes. Un cavall amb sospita de metahemoglobinèmia per nitrits necessita un diagnòstic propi, la identificació de l'oxidant i una avaluació del risc, no una taula de dosis per a remugants.

Els animals de companyia i les espècies d'aquari mostren per què falla l'ajust segons el pes

Els gats exemplifiquen especialment aquesta advertència. L'hemoglobina felina és inusualment propensa a la desnaturalització oxidativa, i una exposició elevada o repetida al blau de metilè produeix cossos de Heinz i hemòlisi en lloc de curació. Els gossos són menys fràgils que els gats, però els estudis comparatius també els inclouen entre les espècies sensibles. Les exposicions a oxidants en animals de companyia també són de naturalesa diferent, ja que predominen els fàrmacs, les substàncies químiques i els episodis d'ingestió, i no els nitrats de les pastures.

Els peixos presenten un esquema completament diferent. El nitrit entra a través de les brànquies, de manera que, abans de qualsevol fàrmac, el punt clau d'intervenció és la química de l'aigua, especialment la competència amb el clorur i l'eliminació del nitrit. El blau de metilè per a peixos es dosifica com una concentració de bany vinculada a l'espècie, la durada, la temperatura i els efectes sobre el biofiltre, un sistema que s'explica a tractament amb blau de metilè en bany i a l'aquari. Un valor de bany en mg per litre no es pot convertir en un valor intravenós en mg per kg per a un vedell, i un protocol per a vedells no es pot diluir dins d'un aquari.

Els animals destinats a la producció d'aliments afegeixen una decisió normativa

No hi ha una indicació autoritzada ordinària per la FDA del blau de metilè com a antídot per a bovins, ovins o caprins. La FDA inclou el blau de metilè per a aquestes espècies com una proposta de substància farmacèutica a granel per a antídots d'animals destinats a la producció d'aliments que actualment està en revisió (pàgina de la FDA sobre preparació de medicaments); això és una posició en una llista d'espera, no una autorització ni un temps d'espera.

Als Estats Units, per tant, l'ús passa pel veterinari en el marc de les disposicions d'ús fora de les condicions autoritzades. La Llei d'aclariment de l'ús de medicaments en animals exigeix una relació vàlida entre veterinari, client i pacient i, per als animals destinats a la producció d'aliments, un temps d'espera ampliat amb suport científic, juntament amb mesures d'identificació i de control de residus. Un estudi modern de residus en vuit bovins sans que van rebre 6 mg/kg de blau de metilè preparat per formulació per via intravenosa va calcular intervals derivats de l'estudi de 5 dies per a la llet i de 6 dies per a la carn (estudi de farmacocinètica i temps d'espera en bovins). Aquestes xifres corresponen al disseny d'aquell estudi. No són un temps d'espera autoritzat per la FDA, i l'assessorament actual sobre residus per a un animal tractat ha de provenir del veterinari responsable i de recursos com FARAD.

Les normes europees són més estrictes pel que fa a la substància. Les substàncies farmacològicament actives per a espècies destinades a la producció d'aliments generalment necessiten una entrada de límit màxim de residus o una classificació equivalent dins del marc de residus de la UE (orientacions de l'EMA sobre residus), i les avaluacions de la UE han tractat el blau de metilè entre les substàncies no registrades per a ús en animals destinats a la producció d'aliments. Cal descriure'l com a no autoritzat per a l'ús rutinari en aquests animals a la UE, en lloc d'inventar una categoria de prohibició. Els cavalls destinats a entrar a la cadena alimentària necessiten la mateixa comprovació abans de qualsevol ús segons el sistema de prescripció en cascada.

Una breu seqüència de decisions per al veterinari responsable

Cal confirmar la metahemoglobinèmia i buscar l'oxidant alhora: la sang marró, juntament amb l'aspecte de les mucoses, la taquicàrdia i la dispnea, hi apunten, mentre que les anàlisis de nitrats al plasma o al líquid ocular, del farratge i de l'aigua orienten cap a la font. Primer cal eliminar l'exposició, perquè el blau de metilè administrat mentre continua l'absorció ruminal tracta el símptoma mentre el rumen continua generant-ne la causa. Cal triar el marc corresponent a l'espècie abans de la quantitat: els cavalls no poden adoptar l'interval de referència del blau de metilè per a remugants, els gats requereixen la màxima precaució davant del risc oxidatiu i els peixos necessiten la correcció de l'aigua amb el plantejament dels banys explicat a usos i restriccions en aqüicultura. Cal administrar-lo lentament per via venosa amb un accés segur, vigilar les recaigudes i l'hemòlisi, i establir per escrit la situació de la llet i la carn segons la normativa local de residus abans que l'animal torni a entrar a la cadena alimentària.