Blau de metilè i cognició postoperatòria: assaigs en humans i mecanismes en animals

De vegades, les persones grans surten d'una cirurgia major amb menys claredat mental que abans. Les famílies ho noten. Els professionals clínics ho mesuren. La qüestió és si el blau de metilè, administrat al voltant del moment de l'anestèsia, protegeix el cervell. Dos tipus d'evidència aborden aquesta qüestió, i cadascun en respon una part diferent. Un assaig perioperatori en humans descriu què va passar als pacients. Un model en ratolins envellits proposa com podria funcionar la protecció dins de les neurones. Cap dels dos no substitueix l'altre.

El primer pas és separar dos resultats que sovint es confonen.

El delírium i el deteriorament cognitiu mesurat són conceptes diferents

El delírium postoperatori és una alteració aguda i fluctuant de l'atenció i de la consciència. Un pacient està lúcid una hora i confús la següent. Els hospitals el detecten amb instruments d'avaluació a peu de llit, com el 3D-CAM, habitualment més d'una vegada al dia, perquè una única comprovació pot passar-lo per alt.

La disfunció cognitiva postoperatòria és una altra cosa. És una davallada mesurada en proves formals respecte al nivell basal preoperatori del mateix pacient, que abasten la memòria, l'atenció i la funció executiva. Les proves es fan dies o setmanes més tard. Un pacient pot presentar una d'aquestes alteracions sense l'altra.

Aquesta distinció és important perquè els dos resultats es mesuren amb eines diferents, en moments diferents i per avaluadors diferents. Quan un assaig informa de tots dos, llegiu-los com dues afirmacions separades. Trobareu més context sobre aquesta manera de llegir la literatura d'assaigs a com llegir la recerca sobre el blau de metilè.

Què es va fer a l'assaig en humans

L'evidència principal en humans prové d'un assaig aleatoritzat obert a l'Hospital Huashan, publicat al Journal of Clinical Anesthesia el 2021. S'hi van incloure 248 pacients de 60 a 80 anys sotmesos a cirurgia major no cardíaca programada, amb exclusió de la neurocirurgia, incloent-hi intervencions toràciques, ortopèdiques, urològiques i abdominals majors. La meitat va rebre blau de metilè 2 mg/kg per via intravenosa, diluït fins a 50 mL i perfós en un termini de 60 minuts immediatament després de la inducció anestèsica. L'altra meitat va rebre 50 mL de solució salina amb la mateixa pauta.

El delírium era la variable de resultat principal. Els avaluadors en feien el cribratge amb el 3D-CAM dues vegades al dia, amb un interval d'almenys sis hores, entre els dies postoperatoris 1 i 5 o fins a l'alta, i caracteritzaven els casos positius amb la Memorial Delirium Assessment Scale. La confusió a la sala de recuperació es registrava per separat com a delírium del despertar. La cognició era la variable de resultat secundària: una bateria de proves formals el dia abans de la cirurgia i de nou al voltant del dia postoperatori 7, amb el deteriorament definit com un empitjorament superior a una desviació estàndard en almenys dues proves. Es tracta de deteriorament precoç, que actualment se sol anomenar recuperació neurocognitiva retardada. Als tres mesos, els investigadors van utilitzar una prova de cribratge telefònica, el TICS-m, però no hi havia un valor basal preoperatori del TICS-m amb què comparar-la.

Els resultats inicials van afavorir el blau de metilè. El delírium es va produir en 9 de 124 pacients que van rebre blau de metilè (7.3 per cent), enfront de 30 de 124 controls (24.2 per cent), amb una raó d'oportunitats ajustada de 0.24 i un interval de confiança del 95 per cent de 0.11 a 0.53. El deteriorament cognitiu precoç es va produir en 20 de 124 (16.1 per cent), enfront de 49 de 122 (40.2 per cent). El delírium del despertar a la sala de recuperació va ser similar entre els grups, aproximadament un 18 enfront d'un 23 per cent. Als tres mesos, les puntuacions telefòniques eren gairebé idèntiques (medianes de 34.5 i 34.0), sense diferències estadístiques.

Aquestes xifres s'han de llegir juntament amb les seves limitacions. L'assaig era explícitament obert. Els anestesiòlegs coneixien l'assignació, i el blau de metilè tenyeix l'orina de blau verdós durant tres a cinc dies, cosa que pot revelar el grup als pacients i als avaluadors. Es va fer en un únic centre. El seguiment cognitiu amb proves basals adequades va durar aproximadament una setmana; el cribratge telefònic als tres mesos no pot mostrar un canvi respecte al nivell basal perquè no hi ha cap puntuació telefònica basal. Els esdeveniments tabulats, com ara nàusees, vòmits i mareig, van ser similars entre els grups, i no es va informar de cap pacient amb síndrome serotoninèrgica ni anèmia hemolítica clínicament significativa. La febre va ser més freqüent amb el blau de metilè (16 de 124 enfront de 3 de 124). Les alteracions de la funció hepàtica van aparèixer en tots dos grups i es van associar als casos d'hepatectomia.

Què aporta el model en ratolins envellits

Un altre estudi en ratolins de 18 mesos planteja una pregunta sobre el mecanisme, no una pregunta clínica. Quaranta-cinc ratolins mascles C57BL/6J es van dividir en tres grups de quinze: només oxigen, sevoflurà al 3 per cent durant dues hores, o la mateixa exposició al sevoflurà precedida dues hores abans per una única injecció intraperitoneal de blau de metilè de 5 mg/kg. L'aprenentatge i la memòria es van avaluar amb el laberint aquàtic de Morris, i es va examinar el teixit de l'hipocamp per estudiar la forma dels mitocondris i les proteïnes que regulen la fissió mitocondrial.

El sevoflurà va augmentar la proteasa SENP3, va eliminar una petita proteïna modificadora (SUMO2/3) del regulador de la fissió Drp1, va fragmentar els mitocondris i va empitjorar el rendiment al laberint. El pretractament amb blau de metilè va revertir cada baula d'aquesta cadena: menys desSUMOilació de Drp1, menys fragmentació i millors puntuacions de memòria. Els autors presenten l'estat de SUMOilació de Drp1 com un interruptor que connecta l'exposició anestèsica amb el dany mitocondrial i cognitiu.

És una via concreta i comprovable, i fa que el senyal observat en humans sigui menys sorprenent des del punt de vista biològic. Però cal tenir present tot allò que el model no representa. Eren ratolins envellits, però sans en la resta d'aspectes, que només van rebre anestèsia, sense cirurgia ni comorbiditats. El fàrmac es va injectar a l'abdomen dues hores abans de l'exposició, un disseny de pretractament diferent de la perfusió clínica després de la inducció. L'evidència en teixit de l'hipocamp de ratolí no demostra que la mateixa via expliqui el resultat en humans.

Els dos estudis comparats

Un segon protocol, més ampli, concreta cap a on es dirigeix aquest camp. L'assaig registrat de cirurgia pancreàtica NCT04529265 preveia 314 pacients de 55 a 80 anys, doble emmascarament dels participants i dels avaluadors dels resultats, i dues dosis intraoperatòries amb un total de 3 mg/kg, amb el delírium durant l'hospitalització com a variable de resultat principal i la cognició el dia 7, els marcadors inflamatoris i el seguiment oncològic a més llarg termini com a variables secundàries. El registre indica que es va completar el desembre de 2024, i els resultats s'han publicat posteriorment al Journal of Clinical Anesthesia el 2026. Aquesta replicació amb emmascarament és l'estudi que cal seguir abans de convertir la troballa de l'assaig obert en una afirmació establerta.

La seguretat al quiròfan no es pot extrapolar a casa

Tots els resultats cognitius anteriors provenen de l'ús intravenós supervisat durant la cirurgia. Aquest entorn inclou anestesiòlegs, monitors, fàrmacs de reanimació i comprovacions per detectar medicaments que puguin interaccionar. Res d'això no es pot extrapolar a l'ús oral a casa.

Hi ha dues precaucions específiques. El blau de metilè inhibeix la monoaminooxidasa, de manera que combinar-lo amb antidepressius serotoninèrgics pot desencadenar una síndrome serotoninèrgica, un risc que la informació de prescripció de la formulació injectable recull en una advertència destacada dins d'un requadre; els medicaments que hi interaccionen es detallen a interaccions farmacològiques del blau de metilè. Els pacients amb deficiència de G6PD tenen risc d'hemòlisi. La coloració blava de l'orina i de la pell, innòcua per si mateixa, també és el motiu pel qual els futurs assaigs han de reforçar l'emmascarament més del que ho va fer l'estudi obert. Els principis generals de seguretat per a la manipulació i l'aprovisionament es resumeixen a nocions bàsiques de seguretat del blau de metilè.

En resum

Un assaig obert en pacients quirúrgics d'edat avançada descriu substancialment menys delírium i menys deteriorament precoç mesurat després d'una única dosi IV intraoperatòria, sense diferències cognitives als tres mesos i amb les febleses d'emmascarament que els mateixos autors reconeixen. Un model d'anestèsia en ratolins envellits aporta una explicació mitocondrial coherent de com es podria produir aquesta protecció. Tracteu-los com dues afirmacions separades: un senyal clínic pendent de replicació amb emmascarament, i un mecanisme pendent de confirmació en humans. Els lectors que segueixen de manera més àmplia els resultats de memòria en l'envelliment també poden consultar blau de metilè i memòria en l'envelliment.