Metilensko plavo u gastrointestinalnoj endoskopiji i hromoendoskopiji

Dvije plave tečnosti imaju istu molekulu i gotovo ništa drugo zajedničko. U endoskopskoj sali ljekar raspršuje razrijeđeno metilensko plavo po sluznici debelog crijeva kako bi lakše uočio ravne lezije. Kod kuće neko istiskuje plave kapi iz bočice kupljene u maloprodaji u vodu kao dio rutine za opće blagostanje. Miješanje tih dviju primjena predstavlja grešku u razumijevanju, a ne samo grešku u doziranju: jedna je dijagnostički postupak vizualizacije koji se provodi kliničkim pripravcima, a druga potrošački proizvod. Ovaj članak objašnjava endoskopsku primjenu, u kojoj boja služi za uočavanje promjena, a ne za njihovo liječenje. Za širi pregled utvrđenih i eksperimentalnih medicinskih primjena pogledajte pregled metilenskog plavog u medicini.

Površinsko bojenje: vitalna boja, a ne marker

Vizualizacija pomoću boje tokom endoskopije naziva se hromoendoskopija. Metilensko plavo omogućava ono što patolozi nazivaju vitalnim ili apsorpcijskim bojenjem: žive apsorpcijske epitelne ćelije unose boju u citoplazmu, pa se zdrava sluznica boji relativno ravnomjerno, dok displastična, upaljena ili maligna područja upijaju manje boje ili se boje neujednačeno. Kontrast otkriva građu sluznice koju samo bijelo svjetlo može propustiti, naročito ravne lezije.

Taj se mehanizam razlikuje od djelovanja indigo karmina, druge klasične boje za hromoendoskopiju. Indigo karmin gotovo se ne apsorbira; nakuplja se u udubljenjima i brazdama te naglašava površinsku topografiju, što predstavlja kontrastno, a ne vitalno bojenje. Pregledni radovi često objedinjuju obje boje pod hromoendoskopijom uz primjenu boje, pa prijavljena korist hromoendoskopije općenito nije automatski korist metilenskog plavog konkretno.

Praktični protokol zahtijeva pažljivo izvođenje. Pri hromoendoskopiji cijelog debelog crijeva metilenskim plavim endoskopist kroz kateter raspršuje boju koncentracije približno 0.1%, segment po segment, čeka oko jednu minutu da se boja apsorbira, a zatim prije pregleda usisava višak. Koncentracije do približno 0.5% pojavljuju se u ciljanim protokolima ili protokolima s uvećanjem, ali 0.1% je uobičajena koncentracija za pregled cijelog debelog crijeva, a cijeli postupak zahtijeva izvrsno čišćenje crijeva i dodatno vrijeme za rukovanje. Ti su nedostaci potaknuli razvoj formulacije koja boji debelo crijevo prije početka postupka.

Tableta koja boji iznutra

Lumeblue, koji se naziva i metilensko plavo MMX, oralna je formulacija tableta s produženim oslobađanjem, odobrena u EU kao dijagnostičko sredstvo za poboljšanje vizualizacije kolorektalnih lezija tokom kolonoskopije u okviru skrininga ili praćenja. Odobrenje za stavljanje u promet iz augusta 2020 opisano je u EMA-inom pregledu lijeka. Doza je osam tableta od 25 mg, ukupno 200 mg, koje se gutaju cijele tokom ili nakon pripreme crijeva na bazi PEG-a, večer prije kolonoskopije, u vremenski raspoređenom nizu 3-3-2.

MMX matrica ključni je dio formulacije. Njena ovojnica odolijeva želučanoj kiselini i razgrađuje se pri približno pH 7 u blizini završnog dijela ileuma, nakon čega polako oslobađa boju kako bi sluznica debelog crijeva bila izložena duže i prilično ravnomjerno. Do početka kolonoskopije debelo crijevo već je obojeno. Lumeblue je stoga regulirani dijagnostički lijek s fiksnom dozom i definiranom indikacijom, što je drugačiji koncept i od otopine koju endoskopist raspršuje i od bilo kojeg proizvoda iz maloprodaje namijenjenog općem blagostanju. Ta tri pripravka odgovaraju na različita pitanja i nisu međusobno zamjenjiva; otopine iz maloprodaje zasebno su obrađene u vodiču o dodacima prehrani i označavanju.

Šta su studije otkrivanja pokazale u debelom crijevu

Najjači kolorektalni dokazi specifični za metilensko plavo potječu iz ispitivanja faze III za MB-MMX koje su objavili Repici i saradnici (PubMed 30742834): 1,205 pacijenata koji su podvrgnuti skriningu ili praćenju nasumično je raspoređeno da primi 200 mg MB-MMX ili placebo. Stopa otkrivanja histološki potvrđenog adenoma ili karcinoma iznosila je 56.29% naspram 47.81%, što je apsolutna razlika od približno 8.5 procentnih poena. Najjasnije poboljšanje zabilježeno je kod nepolipoidnih i vrlo malih lezija, bez značajne prednosti kod većih ili polipoidnih lezija.

Raniji dokazi o raspršivanju boje uglavnom potječu iz praćenja upalnih bolesti crijeva, a ne iz skrininga osoba s prosječnim rizikom. Kiesslich i saradnici nasumično su rasporedili 165 pacijenata s dugotrajnim ulceroznim kolitisom na konvencionalnu kolonoskopiju ili hromoendoskopiju metilenskim plavim koncentracije 0.1% i otkrili 32 naspram 10 intraepitelnih neoplazija (PubMed 12671882). Kod kolitisa u sklopu upalnih bolesti crijeva (IBD), ciljane biopsije uz raspršivanje boje također su dale bolje rezultate od nasumičnog uzorkovanja u ispitivanju Marion i saradnika (PubMed 18844620). To su rezultati praćenja kolitisa i treba ih posmatrati u tom kontekstu, uz zasebnu raspravu o metilenskom plavom i upalnim bolestima crijeva.

Šire metaanalize pokazuju prednost hromoendoskopije uz primjenu boje za otkrivanje lezija, ali uglavnom ispituju indigo karmin: Cochraneov pregled iz 2016 utvrdio je veće izglede za pronalazak najmanje jedne neoplastične lezije (PubMed 27056645), a Antonellijeva metaanaliza deset randomiziranih ispitivanja iz 2022 zabilježila je relativno povećanje stope otkrivanja adenoma od približno 20% (PubMed 35588768). To je korisno za procjenu koncepta, ali nije dokaz specifičan za metilensko plavo.

Otkrivanje nije liječenje

Svi navedeni rezultati odnose se na pronalaženje lezija, a ne na liječenje raka. Lumeblue je odobren kao dijagnostičko sredstvo, a njegovo registracijsko ispitivanje mjerilo je stope otkrivanja, a ne odgovor tumora, recidiv ili preživljavanje. I sama EMA koristi uslovnu formulaciju: bolje otkrivanje može dovesti do manjeg rizika od raka ako se otkrivene lezije uklone. Razlika u otkrivanju od 8.5 procentnih poena ne može se prikazati kao smanjenje raka ili smrtnosti od 8.5%. Čitaoci koji procjenjuju tvrdnje o liječenju trebaju jasno razlikovati ove pojmove, kako objašnjava vodič za poređenje laboratorijskih dokaza i dokaza iz studija na pacijentima o metilenskom plavom i raku.

Dokazi za gornji dio probavnog sistema slabiji su

Kod Barrettovog jednjaka metilensko plavo boji crijevnu metaplaziju u plavo, što je ukazivalo na mogućnost usmjeravanja biopsija na obojena područja umjesto uzimanja naslijepo uzoraka iz četiri kvadranta. Rani rezultati iz pojedinačnih centara djelovali su obećavajuće, ali veće i bolje kontrolirane studije nisu potvrdile prednost u otkrivanju displazije. Metaanaliza devet studija iz 2009 nije utvrdila statistički značajno dodatno otkrivanje crijevne metaplazije, displazije ili displazije visokog stepena i ranog raka u odnosu na sistematsku biopsiju (PubMed 19215918).

Smjernice su se promijenile. Važeće smjernice ACG-a, ESGE-a i ASGE-a za praćenje Barrettovog jednjaka preporučuju hromoendoskopiju u smislu primjene sirćetne kiseline ili elektronske virtualne hromoendoskopije, uvijek uz strukturirani protokol biopsije Seattle, a ne raspršivanje metilenskog plavog kao zamjenu za nasumične biopsije. Tvrdnja da smjernice preporučuju hromoendoskopiju stoga ne znači da preporučuju hromoendoskopiju metilenskim plavim.

Plavi jastučić ispod lezije

Plavi sloj koji se vidi tokom endoskopske resekcije sluznice ili submukozne disekcije predstavlja još jedan, treći koncept. U tom slučaju lezija se podiže fiziološkom otopinom ili drugom tečnošću injiciranom ispod nje kako bi se odvojila od mišićnog zida; dodaje se nekoliko kapi plave boje kako bi izvođač mogao vidjeti jastučić, ravan disekcije i duboki rub. Boja označava gdje je dospjela injicirana otopina. Ne govori ništa o metaplaziji ili displaziji, a svrha joj je mehanička sigurnost tokom resekcije. Ta je tema obrađena zajedno s drugim operativnim primjenama u vodiču za hirurgiju i dijagnostičke postupke.

Važna sigurnosna napomena: svjetlo i boja

Metilensko plavo je fotosenzibilizator, a dvije studije dale su endoskopistima razlog za oprez. Olliver i saradnici pokazali su da je metilensko plavo koncentracije 0.5% uz endoskopiju bijelim svjetlom povećalo oštećenje DNK u sluznici Barrettovog jednjaka, mjereno komet-testovima, dok boja bez svjetla nije imala taj učinak (PubMed 12907012). Davies i saradnici ponovili su taj obrazac u debelom crijevu: metilensko plavo koncentracije 0.1% uz bijelo svjetlo oštetilo je DNK kolonocita in vitro i in vivo, dok indigo karmin nije (PubMed 17172595).

Precizno tumačenje ima uzak opseg: dokazano je akutno oštećenje DNK, a ne rak. Nijedna studija nije pokazala da hromoendoskopija metilenskim plavim uzrokuje rak kod pacijenata. Ipak, u kombinaciji sa slabom koristi kod Barrettovog jednjaka, genotoksični signal koji se mogao izbjeći učinio je tu boju nepoželjnim izborom u tom kontekstu, što je dio razloga zašto smjernice daju prednost drugim tehnikama. Opće informacije o rukovanju i neželjenim učincima prikupljene su u referentnom pregledu sigurnosti i nuspojava.

Nakon postupka: plava boja je očekivana

Metilensko plavo je snažna boja, pa su prolazna plava ili zelena boja mokraće i stolice nakon postupka očekivani učinci boje, a ne komplikacije; mokraća može izgledati zeleno jer se plava boja miješa sa žutim pigmentima u mokraći. Boja na koži ostavlja privremene plave mrlje. Ipak, ostaje jedno upozorenje: novonastala plava boja kože po cijelom tijelu, praćena otežanim disanjem ili promjenama svijesti, drugačija je situacija od vidljivog površinskog bojenja i zahtijeva hitnu procjenu, a ne čekanje da boja izblijedi. I završna napomena o razumijevanju: nikada ne zaključujte koja je boja korištena samo na osnovu izgleda. Plavi izgled ne identificira metilensko plavo jer i druga sredstva boje tkivo u plavo.

Ključne poruke

Razlikujte tri kategorije: površinsko bojenje koje koristi apsorpciju u epitelne ćelije, oralne dijagnostičke formulacije koje unaprijed boje debelo crijevo i imaju odobrenje za stavljanje u promet te obojenu submukoznu tečnost koja označava ravan resekcije. Provjerite kojoj kategoriji tvrdnja pripada, jesu li dokazi na kojima se zasniva mjerili otkrivanje ili liječenje te koji su pripravak i koncentracija zaista ispitani. Studije na kojima se zasnivaju ove razlike popisane su u biblioteci istraživanja o metilenskom plavom.