Metilensko plavilo za depresiju i anksioznost: ispitivanja, ograničenja i rizik od interakcija

Metilensko plavilo daje se psihijatrijskim pacijentima od 1890-ih, ispituje se u kontroliranim ispitivanjima od 1980-ih i proučava se na životinjskim modelima koji daju neobično jasne krivulje odnosa doze i odgovora. Čitalac koji pretražuje „metilensko plavilo depresija“ nailazi na sve tri vrste dokaza pomiješane zajedno, bez oznaka koje ih razdvajaju.

To razdvajanje je važno. Cjelokupni kontrolirani dokazi na ljudima o raspoloženju svode se na dva ispitivanja i jedan laboratorijski eksperiment izlaganja, a oba registrirana ispitivanja završena su prije više od deset godina. Ovaj članak opisuje šta je svako od njih pokazalo. Ne preporučuje metilensko plavilo kao terapiju za poremećaj raspoloženja.

Zašto se boja našla u literaturi o raspoloženju

Metilensko plavilo bilo je prvi potpuno sintetički spoj korišten kao lijek. Monoamin-oksidaza A, skraćeno MAO-A, razgrađuje serotonin, a lijekovi koji je blokiraju etablirani su antidepresivi. Ramsay, Dunford i Gillman izmjerili su učinak na pročišćenu ljudsku MAO-A i naveli konstantu inhibicije od približno 27 nanomola, uz reverzibilnu inhibiciju. Za MAO-B bila je potrebna više od pedeset puta veća koncentracija. Ista molekula također inhibira sintazu dušikovog oksida i gvanilat-ciklazu, zbog čega pregled iz 2017. godine autora Delporta i saradnika antidepresivno djelovanje razmatra kao djelovanje na više meta, a ne kao rezultat djelovanja na jedan receptor.

To objašnjava zašto je literatura o istraživanjima na životinjama istovremeno obećavajuća i neobična. Kod štakora metilensko plavilo izaziva ponašanje slično antidepresivnom učinku u testu prisilnog plivanja samo unutar određenog raspona doza: Eroglu i Caglayan utvrdili su učinke između 15 i 30 mg/kg, ali ne pri 60 mg/kg, uz isti oblik obrnutog slova U za anksiolitičko ponašanje. Mikroinjekcija u dorzalnu periakveduktalnu sivu masu djelovala je pri 30 nanomola, ali ne izvan tog raspona. To je hormeza, a krivulja takvog oblika ne može se ekstrapolirati na više doze.

Ispitivanja iz 1980-ih i placebo doza koja možda nije bila placebo

Naylor i saradnici proveli su dvogodišnje dvostruko slijepo ukršteno ispitivanje na 31 pacijentu s bipolarnim poremećajem, upoređujući 300 mg dnevno s 15 mg dnevno uz nastavak uzimanja litija. Sedamnaest pacijenata završilo je ispitivanje, a depresija je bila značajno manje izražena pri višoj dozi.

Dizajn sadrži problem koji vrijedi razumjeti jer se ponavlja. Petnaest miligrama dnevno odabrano je za „placebo“ grupu uz pretpostavku da ta doza nije aktivna. Autori su zatim zabilježili svoje „sumnje u zasljepljivanje i nesigurnost oko toga može li se 15 mg metilenskog plavila dnevno smatrati placebom“. Metilensko plavilo boji urin u plavozelenu boju, pa je svaki pacijent tokom oba perioda ukrštenog ispitivanja uzimao boju s vidljivim djelovanjem. Ako niska doza nije bila inertna, ispitivanje je upoređivalo dvije aktivne doze.

Kraće ispitivanje upoređivalo je 15 mg dnevno sa stvarnim placebom kod teške depresivne bolesti tokom tri sedmice, na 35 pacijenata, i utvrdilo značajno veće poboljšanje uz metilensko plavilo. Tri sedmice i trideset pet pacijenata predstavljaju stvaran, ali mali signal.

Ukršteno ispitivanje kod bipolarnog poremećaja: najjači dokazi na ljudima

Najviše informacija pruža studija iz 2017. godine autora Alde i saradnika, registrirana kao NCT00214877. Uključivala je trideset sedam učesnika s bipolarnim poremećajem tipa I ili II, koji su svi uzimali lamotrigin kao glavni stabilizator raspoloženja, a većina je imala blage ili umjerene rezidualne simptome. Dizajn je bio dvostruko slijep i ukršten: 15 mg dnevno tokom tri mjeseca naspram 195 mg dnevno tokom tri mjeseca, nasumičnim redoslijedom. Autori jasno navode razlog za odabir niske doze kao komparatora: „Odabrali smo ovaj dizajn jer metilensko plavilo mijenja boju urina, zbog čega nismo mogli koristiti tradicionalni placebo.“

U analizi 27 pacijenata koji su završili ispitivanje:

• Depresija se više poboljšala pri višoj dozi, uz veličinu učinka od 0.71 na Hamiltonovoj skali za procjenu depresije (95% CI 0.15 do 1.25, P = 0.034) i 0.80 na Montgomery-Asbergovoj skali za procjenu depresije (95% CI 0.27 do 1.30, P = 0.020).
• Anksioznost se više poboljšala pri višoj dozi, uz veličinu učinka od 0.79 na Hamiltonovoj skali za procjenu anksioznosti (95% CI 0.22 do 1.33, P = 0.028). Učinak su nosile stavke psihičke anksioznosti; somatska anksioznost dostigla je statističku značajnost samo u analizi prema namjeri liječenja.
• Manični simptomi ostali su slabo izraženi i stabilni, bez prelaska u hipomaniju ili maniju.
• Kognitivne sposobnosti nisu se promijenile ni na jednom od šest zadataka, uključujući verbalno učenje, izvršne funkcije i prisjećanje.

Deset od 37 učesnika odustalo je, jedan zbog plavog urina, jedan zbog povećanja anksioznosti, a jedan nakon kliničkog pogoršanja. Nuspojave su bile prolazne i blage, uglavnom peckanje u mokraćnim putevima, proljev, mučnina i glavobolja. Između 20 i 27 učesnika uzimalo je antidepresiv ili antipsihotik tokom cijelog ispitivanja, a u ispitivanju nije zabilježena serotoninska toksičnost.

Učesnici nisu bili teško depresivni. Početni rezultati bili su 12.7 na Montgomery-Asbergovoj skali, čiji je maksimum 60, i 7.6 na Hamiltonovoj skali sa 17 stavki: radilo se o rezidualnim simptomima kod stabiliziranih pacijenata, a ne o velikom depresivnom poremećaju. Nezavisni sistematski pregled liječenja anksioznosti kod bipolarnog poremećaja u remisiji iz 2021. godine ubraja ovo ispitivanje među samo dvije farmakološke studije s pozitivnim rezultatom za anksioznost od deset pregledanih randomiziranih ispitivanja i napominje da su visoka stopa odustajanja i primjetne nuspojave možda narušile zasljepljivanje.

Jedini kontrolirani eksperiment anksioznosti na ljudima

Prvi kontrolirani eksperiment metilenskog plavila i anksioznosti na ljudima nije bio terapijsko ispitivanje, nego eksperiment konsolidacije pamćenja. Telch i saradnici uključili su odrasle osobe s izraženim klaustrofobičnim strahom, od kojih je svaka prošla šest petominutnih izlaganja u zatvorenoj komori. Odmah nakon toga, i isključivo nakon toga, primili su 260 mg metilenskog plavila ili placebo, u dvostruko slijepim uslovima. Ponovno testiranje mjesec dana kasnije u drugoj komori mjerilo je da li se strah vratio.

Rezultat je podijelio grupu. Učesnici koji su sesiju izlaganja završili s malo straha znatno su bolje zadržali to poboljšanje uz metilensko plavilo, dok su oni koji su i na kraju bili uplašeni imali lošiji ishod nego uz placebo. Čini se da lijek pojačava ono što je naučeno, pa je sesija koja je učvrstila strah dovela do više straha. Kontekstualno pamćenje poboljšalo se bez obzira na to, što potvrđuje da je lijek dospio u mozak. Ista doza u istom protokolu proizvela je suprotne ishode zavisno od jedne varijable, što je tema članka o tome zašto kvalitet sesije izlaganja određuje ovaj rezultat.

Ispitivanje kod PTSP-a i nezavisna ocjena

Veće naknadno istraživanje bilo je randomizirano ispitivanje Zoellner i saradnika kod hroničnog PTSP-a, registrirano kao NCT01188694. Četrdeset dva pacijenta prošla su pet svakodnevnih sesija izlaganja u mašti, nakon kojih su primala 260 mg metilenskog plavila, isti raspored nakon kojeg su primala placebo ili su bila na listi čekanja, nakon čega su primila standardnu terapiju produženim izlaganjem.

Na primarnom ishodu, skali simptoma PTSP-a koju je ocjenjivao nezavisni procjenjivač, metilensko plavilo nije se razlikovalo od placeba. Objavljeni rezultati u registru pokazuju rezultate nakon liječenja od 17.10 uz metilensko plavilo naspram 14.67 uz placebo, uz poboljšanje u obje grupe u odnosu na početnih približno 32. Razlika je išla u korist placeba.

Dva sekundarna nalaza išla su u suprotnom smjeru. Više pacijenata koji su primali metilensko plavilo ocijenjeno je kao pacijenti s odgovorom na terapiju, uz broj potreban za liječenje od 7.5, a kvalitet života poboljšao se uz veličinu učinka od 0.58. Korist je zavisila od kapaciteta radnog pamćenja, a ne od promjena u uvjerenjima povezanim s traumom.

Sistematski pregled farmakološke modulacije pamćenja u psihoterapiji usmjerenoj na traumu iz 2023. godine zatim je svrstao metilensko plavilo među sredstva koja nisu pokazala značajan učinak na smanjenje simptoma PTSP-a. To je trenutna nezavisna ocjena: djelovanje nije opovrgnuto, nije utvrđeno i dokazi nisu dovoljno jaki za primjenu izvan istraživačkog protokola.

Šta razlikuje ispitivane populacije

Posljednju kolonu čitajte u odnosu na drugu, a ne u odnosu na sažetak.

Nijedno od ovih ispitivanja nije testiralo metilensko plavilo kao samostalnu terapiju za veliki depresivni poremećaj, a ClinicalTrials.gov ne navodi noviju intervencijsku studiju kod depresivnog ili anksioznog poremećaja od dvije navedene, koje su registrirane 2003. i 2009. godine. Svako ko metilensko plavilo opisuje kao dokazani antidepresiv zapravo opisuje hipotezu s uvjerljivim mehanizmom i jednim malim pozitivnim ispitivanjem koje je podupire. Nijedno ispitivanje nije zabilježilo prelazak u maniju.

Rizik od interakcija razlog je za oprez

Metilensko plavilo inhibira MAO-A. To ga čini zanimljivim za raspoloženje, ali i opasnim uz druge serotonergičke lijekove, uključujući većinu antidepresiva. Dodavanje MAO inhibitora inhibitoru ponovne pohrane povećava serotonergičku aktivnost kroz dva različita puta, a kombinacija može izazvati serotoninsku toksičnost, koja ponekad ima smrtni ishod.

Intravenski proizvod nosi upozorenje u okviru o tome. FDA je upozorila na interakciju 2011. godine, a kasnije je naglasak suzila na intravensku primjenu i određene antidepresive. Metilensko plavilo također je sastojak nekih analgetskih proizvoda za mokraćne puteve, što je dovelo do najmanje jednog slučaja nakon oralne primjene kod pacijenta koji je uzimao nekoliko serotonergičkih lijekova. Vodič za interakcije lijekova razlaže rizik prema klasi lijeka i putu primjene.

Nijedno ispitivanje raspoloženja ne proturječi toj zabrinutosti, ali je nijedno ni ne razrješava. Oba su provedena na pacijentima koji su većinom uzimali dodatne psihijatrijske lijekove i nijedno nije zabilježilo serotoninsku toksičnost. To pruža određeno ohrabrenje u okviru malih, nadziranih ispitivanja s kriterijima isključivanja, ali ne predstavlja sigurnosnu marginu za samostalno kombiniranje lijekova. Serotoninska toksičnost očituje se uznemirenošću ili zbunjenošću, povišenom temperaturom ili obilnim znojenjem, ubrzanim radom srca, tremorom, ukočenošću mišića i nevoljnim trzajima, i nije stanje koje treba procjenjivati kod kuće.

Kakve veze s tim ima kvalitet proizvoda

Dvije bočice s istom etiketom mogu se razlikovati po tome šta je još prisutno u njima. Kupac može provjeriti usklađenost s USP monografijom, a proizvod koji nije usklađen vjerovatno je materijal kvaliteta namijenjenog tekstilnoj industriji. Takav materijal može sadržavati organske nečistoće kao što su Azure B i Azure C, ostatke rastvarača i teške metale u količinama koje farmaceutska specifikacija ograničava.

Većina prodavača koji koriste izraz „testirano od nezavisne strane“ testira samo teške metale, a zatim taj jedan skup analiza predstavlja kao da zadovoljava punu specifikaciju. Blupreme provjerava kompletnu USP specifikaciju: identitet, čistoću, organske nečistoće, ostatke rastvarača, elementarne nečistoće, ostatak nakon žarenja, mikrobiološke granice i bakterijske endotoksine, te objavljuje certifikat analize za svaku seriju. Pravilno čitanje certifikata podrazumijeva provjeru broja serije, laboratorije, metoda i graničnih vrijednosti, umjesto traženja oznake prolaznog rezultata.

Iskren zaključak

Ispitivanje kod bipolarnog poremećaja pruža najjače dokaze na ljudima i pokazuje umjeren učinak dodatne terapije na rezidualne simptome u stabiliziranoj populaciji s blagim simptomima. Ispitivanje teške depresije trajalo je tri sedmice i uključivalo trideset pet pacijenata. Eksperiment klaustrofobije pokazuje stvaran učinak na konsolidaciju pamćenja koji može djelovati u oba smjera. Ispitivanje kod PTSP-a nije potvrdilo učinak na primarnom ishodu. Od tada ništa nije ispitano.

Tako izgleda obećavajući mehanizam prije nego što postane terapija, a tako izgleda i kada se spoj prodaje na osnovu njegovog mehanizma umjesto njegovih rezultata. Ako uzimate propisani antidepresiv, MAO inhibitor, opioid ili bilo koji drugi serotonergički lijek, taj spisak treba biti na početku razgovora, prije bilo kakvog pitanja o dozi. Kompletna biblioteka istraživanja indeksira ispitivanja i eksperimentalne studije na kojima se ove tvrdnje zasnivaju. Počnite s pregledom nuspojava i kontraindikacija i pregledom onoga što istraživanja na ljudima potkrepljuju, a pročitajte i dokaze koji se odnose konkretno na bipolarni poremećaj ako je to vaša dijagnoza. Nemojte prestati uzimati propisani lijek da biste napravili mjesta za eksperimentalni.