Метиленово синьо в гастроинтестиналната ендоскопия и хромоендоскопия

Две сини течности споделят една молекула и почти нищо друго. В ендоскопски кабинет лекар разпръсква разредено метиленово синьо върху лигавицата на дебелото черво, за да направи плоските лезии по-лесно видими. У дома някой добавя сини капки от бутилка, закупена от търговската мрежа, във вода като част от уелнес рутина. Смесването на тези две употреби е концептуална грешка, а не просто грешка в дозирането: едната е диагностична процедура за визуализация, извършвана с клинични препарати, а другата е потребителски продукт. Тази статия обяснява ендоскопската употреба, при която багрилото е инструмент за виждане, а не лечение на видяното. За по-широк преглед на утвърдените и експерименталните медицински приложения вижте обзора на метиленовото синьо в медицината.

Повърхностно оцветяване: витално багрило, а не маркер

Визуализацията с помощта на багрило по време на ендоскопия се нарича хромоендоскопия. Метиленовото синьо осъществява това, което патолозите наричат витално или абсорбционно оцветяване: живите абсорбиращи епителни клетки поемат багрилото в цитоплазмата си, така че здравата лигавица се оцветява сравнително равномерно, докато диспластичните, възпалените или злокачествените участъци поемат по-малко багрило или се оцветяват на петна. Контрастът разкрива структурата на лигавицата, която може да остане незабелязана само при бяла светлина, особено при плоски лезии.

Този механизъм се различава от действието на индигокармина — другото класическо багрило за хромоендоскопия. Индигокарминът почти не се абсорбира; той се събира във вдлъбнатините и браздите и подчертава релефа на повърхността, което представлява контрастно, а не витално оцветяване. Обзорите често обединяват двете багрила под общото понятие хромоендоскопия с багрила, така че отчетената полза от хромоендоскопията като цяло не е автоматично полза от метиленовото синьо в частност.

Практическият протокол изисква внимание към много детайли. При хромоендоскопия на цялото дебело черво с метиленово синьо ендоскопистът разпръсква багрило с концентрация около 0.1% сегмент по сегмент през катетър, изчаква около минута за поемането му и аспирира излишъка преди огледа. Концентрации до около 0.5% се срещат в протоколи за прицелно изследване или изследване с увеличение, но 0.1% е стандартната концентрация за цялото дебело черво, а процедурата изисква отлично почистване на червата и допълнително време за манипулации. Тези недостатъци мотивират разработването на лекарствена форма, която оцветява дебелото черво преди началото на процедурата.

Таблетката, която оцветява отвътре

Lumeblue, наричан още метиленово синьо MMX, е перорална таблетна форма с удължено освобождаване, разрешена в ЕС като диагностично средство за подобряване на визуализацията на колоректални лезии при скринингова или проследяваща колоноскопия. Разрешението за употреба от август 2020 г. е описано в обзора на лекарството от EMA. Дозата е осем таблетки по 25 mg, общо 200 mg, които се поглъщат цели по време на или след подготовка на червата с PEG вечерта преди колоноскопията, на последователни приеми по схемата 3-3-2.

Матрицата MMX е същността на този дизайн. Покритието ѝ издържа на стомашната киселина и се разгражда при около pH 7 в близост до крайната част на илеума, след което освобождава багрилото бавно, така че лигавицата на дебелото черво е изложена на продължително и сравнително равномерно действие. До началото на колоноскопията дебелото черво вече е оцветено. Това прави Lumeblue регулирано диагностично лекарство с фиксирана доза и определено показание — различна концепция както от разтвора, разпръскван от ендоскописта, така и от всеки уелнес продукт в търговската мрежа. Трите препарата отговарят на различни цели и не са взаимозаменяеми; разтворите в търговската мрежа са разгледани отделно в ръководството за добавките и етикетирането.

Какво установяват проучванията за откриване на лезии в дебелото черво

Най-силните колоректални доказателства, специфични за метиленовото синьо, идват от проучването от фаза III с MB-MMX, описано от Repici и колеги (PubMed 30742834): 1,205 пациенти, подложени на скрининг или проследяване, са разпределени на случаен принцип да получат 200 mg MB-MMX или плацебо. Честотата на откриване на хистологично потвърден аденом или карцином е 56.29% спрямо 47.81% — абсолютна разлика от около 8.5 процентни пункта, с най-ясно подобрение при неполипоидните и миниатюрните лезии и без значимо предимство при по-големите или полипоидните.

По-ранните доказателства за разпръскване на багрило идват главно от проследяването при възпалителни чревни заболявания, а не от скрининга при среден риск. Kiesslich и колеги разпределят на случаен принцип 165 пациенти с дългогодишен улцерозен колит за стандартна колоноскопия или хромоендоскопия с 0.1% метиленово синьо и откриват съответно 10 и 32 интраепителни неоплазии (PubMed 12671882). При колит, свързан с възпалително чревно заболяване, прицелните биопсии с разпръскване на багрило също превъзхождат вземането на случайни проби в проучването на Marion и колеги (PubMed 18844620). Това са резултати от проследяване на колит и трябва да се разглеждат в този контекст, заедно със специалната дискусия за метиленовото синьо и възпалителните чревни заболявания.

По-широките метаанализи подкрепят хромоендоскопията с багрила за откриване на лезии, но изследват предимно индигокармин: обзорът на Cochrane от 2016 г. установява по-високи шансове за откриване на поне една неопластична лезия (PubMed 27056645), а метаанализът на Antonelli от 2022 г., включващ десет рандомизирани проучвания, отчита относително увеличение на откриването на аденоми с около 20% (PubMed 35588768). Това е полезно за концепцията, но не е доказателство, специфично за метиленовото синьо.

Откриването не е лечение

Всички резултати по-горе се отнасят до откриване на лезии, а не до лечение на рак. Lumeblue е разрешен като диагностично средство, а регистрационното му проучване измерва честотата на откриване, не туморния отговор, рецидивите или преживяемостта. Формулировката на самата EMA е условна: по-доброто откриване може да доведе до по-нисък риск от рак, ако откритите лезии бъдат отстранени. Разлика от 8.5 пункта в откриването не може да се представя като намаление с 8.5% на рака или смъртността. Читателите, които оценяват твърдения за лечение, трябва ясно да разграничават тези понятия, както е обяснено в ръководството за лабораторните и клиничните доказателства за метиленовото синьо и рака.

Данните за горния стомашно-чревен тракт са по-слаби

При хранопровод на Барет метиленовото синьо оцветява чревната метаплазия в синьо, което предполага възможност за прицелно вземане на биопсии от оцветените участъци вместо вземане на слепи проби от четирите квадранта. Ранните резултати от отделни центрове изглеждат обещаващи, но по-големите и по-добре контролирани проучвания не потвърждават предимство при откриването на дисплазия. Метаанализ от 2009 г. на девет проучвания не установява статистически значимо допълнително откриване на чревна метаплазия, дисплазия или високостепенна дисплазия и ранен рак спрямо системното вземане на биопсии (PubMed 19215918).

Насоките вече са насочени към други подходи. Актуалните насоки на ACG, ESGE и ASGE за проследяване при хранопровод на Барет препоръчват хромоендоскопия с оцетна киселина или електронна виртуална хромоендоскопия, винаги заедно със структурирания протокол за биопсии от Сиатъл, а не разпръскване на метиленово синьо като заместител на случайните биопсии. Следователно твърдението, че насоките препоръчват хромоендоскопия, не означава, че препоръчват хромоендоскопия с метиленово синьо.

Синята възглавничка под лезията

Синият слой, който се вижда по време на ендоскопска мукозна резекция или субмукозна дисекция, е трета, отново различна концепция. При тях повдигането се осигурява от физиологичен разтвор или друга течност, инжектирана под лезията, за да я отдели от мускулната стена; добавят се няколко капки синьо багрило, за да може операторът да вижда възглавничката, равнината на дисекция и дълбокия ръб. Цветът показва къде е попаднал инжектираният разтвор. Той не дава информация за метаплазия или дисплазия, а целта му е механична безопасност по време на резекция — тема, разгледана заедно с други оперативни приложения в ръководството за хирургията и диагностичните процедури.

Важна бележка за безопасността: светлина плюс багрило

Метиленовото синьо е фотосенсибилизатор и две проучвания дават повод за предпазливост сред ендоскопистите. Olliver и колеги показват чрез кометен анализ, че 0.5% метиленово синьо при ендоскопия с бяла светлина увеличава увреждането на ДНК в лигавицата при хранопровод на Барет, докато багрилото без светлина не го увеличава (PubMed 12907012). Davies и колеги възпроизвеждат този модел в дебелото черво: 0.1% метиленово синьо в комбинация с бяла светлина уврежда ДНК на колоноцитите in vitro и in vivo, докато индигокарминът не го прави (PubMed 17172595).

Коректният прочит е ограничен: доказано остро увреждане на ДНК, а не доказан рак. Нито едно проучване не показва, че хромоендоскопията с метиленово синьо причинява рак при пациенти. Но в съчетание със слабата полза при хранопровод на Барет този избегним сигнал за генотоксичност прави багрилото непривлекателно в този контекст, което е една от причините насоките да предпочитат други техники. Общата информация за работа с веществото и нежеланите ефекти е събрана в справочника за безопасност и странични ефекти.

След процедурата: синият цвят е очакван

Метиленовото синьо е силно багрило и временното синьо или зелено оцветяване на урината и изпражненията след процедурата е очакван ефект на багрилото, а не усложнение; урината може да изглежда зелена, защото синьото багрило се смесва с жълтите пигменти в нея. Попадналото върху кожата багрило оставя временно синьо оцветяване. Въпреки това успокоение остава едно предупреждение: новопоявило се генерализирано посиняване на кожата, придружено от затруднено дишане или променено съзнание, е различно от видимото повърхностно оцветяване и изисква спешна оценка, а не търпение за отшумяване на козметичен ефект. И едно последно концептуално предупреждение: никога не правете извод кое багрило е използвано само по цвета. Синият вид не доказва, че е използвано метиленово синьо, защото и други вещества оцветяват тъканите в синьо.

Какво да запомните

Разглеждайте три отделни категории: повърхностно оцветяване, което използва поемането на багрилото от епителните клетки; перорални диагностични лекарствени форми, които предварително оцветяват дебелото черво съгласно разрешение за употреба; и оцветена субмукозна течност, която обозначава равнината на резекция. Питайте към коя категория принадлежи дадено твърдение, дали доказателствата за него измерват откриване или лечение и кой препарат и каква концентрация всъщност са изследвани. Проучванията, на които се основават тези разграничения, са каталогизирани в библиотеката с изследвания за метиленовото синьо.