Метиленово синьо при депресия и тревожност: изпитвания, ограничения и риск от взаимодействия

Метиленово синьо се прилага на психиатрични пациенти от 1890-те години, изпитва се в контролирани проучвания от 1980-те години и се изследва в животински модели, които показват необичайно ясни криви на зависимостта доза–отговор. Читател, който търси „метиленово синьо депресия“, намира и трите вида доказателства смесени, без обозначенията, които ги разграничават.

Това разграничение е важно. Всички контролирани данни при хора относно настроението се свеждат до две изпитвания и един лабораторен експеримент с експозиция, а и двете регистрирани изпитвания са приключили преди повече от десетилетие. Тази статия разглежда какво установява всяко от тях. Тя не препоръчва метиленово синьо като лечение на разстройство на настроението.

Защо едно багрило се появява в научната литература за настроението

Метиленовото синьо е първото изцяло синтетично съединение, използвано като лекарство. Моноаминооксидаза А, съкратено MAO-A, разгражда серотонина, а лекарствата, които я блокират, са утвърдени антидепресанти. Ramsay, Dunford и Gillman измерват ефекта върху пречистена човешка MAO-A и съобщават константа на инхибиране близо до 27 наномолара при обратимо инхибиране. За MAO-B е необходима над петдесет пъти по-висока концентрация. Същата молекула инхибира и азотен оксид синтазата и гуанилатциклазата, поради което обзорът от 2017 г. на Delport и съавтори разглежда антидепресивното действие като насочено към множество мишени, а не като резултат от действието върху един рецептор.

Това обяснява защо данните от изследванията при животни са едновременно обещаващи и необичайни. При плъхове метиленовото синьо предизвиква поведение, подобно на наблюдаваното при антидепресанти, в теста за принудително плуване само в определен диапазон от дози: Eroglu и Caglayan установяват ефекти между 15 и 30 mg/kg и липса на ефект при 60 mg/kg, със същата обърната U-образна зависимост за анксиолитичното поведение. Микроинжектирането в дорзалното периакведуктално сиво вещество има ефект при 30 наномола, но не и извън този диапазон. Това е хормезис и крива с такава форма не може да се екстраполира към по-високи дози.

Изпитванията от 1980-те години и „плацебо“ дозата, която може да не е била плацебо

Naylor и съавтори провеждат двугодишно двойно-сляпо кръстосано изпитване при 31 пациенти с биполярно разстройство, като сравняват 300 mg дневно с 15 mg дневно при продължаващо лечение с литий. Седемнадесет пациенти завършват изпитването, а при по-високата доза депресията е значимо по-слабо изразена.

Дизайнът съдържа проблем, който си струва да се разбере, защото се повтаря. Доза от петнадесет милиграма дневно е избрана за „плацебо“ рамото с допускането, че е неактивна. След това авторите записват своите „съмнения относно заслепяването и несигурност дали 15 mg метиленово синьо дневно може да се смята за плацебо“. Метиленовото синьо оцветява урината в синьо-зелено, така че всеки пациент в кръстосаното изпитване приема багрило с видим ефект и през двата периода. Ако ниската доза не е била инертна, изпитването е сравнявало две активни дози.

По-кратко изпитване сравнява 15 mg дневно с истинско плацебо при тежко депресивно заболяване за период от три седмици при 35 пациенти и установява значимо по-голямо подобрение при метиленовото синьо. Три седмици и тридесет и пет пациенти дават реален, но ограничен сигнал.

Кръстосаното изпитване при биполярно разстройство: най-силните доказателства при хора

Най-информативното изпитване е проучването от 2017 г. на Alda и съавтори, регистрирано като NCT00214877. В него участват тридесет и седем души с биполярно разстройство тип I или II, всички приемащи ламотригин като основен стабилизатор на настроението, повечето с леки или умерени остатъчни симптоми. Дизайнът е двойно-сляп и кръстосан: 15 mg дневно за три месеца срещу 195 mg дневно за три месеца, в случаен ред. Авторите ясно посочват причината за сравнението с ниска доза: „Избрахме този дизайн, защото метиленовото синьо променя цвета на урината и затова не можехме да използваме традиционно плацебо.“

В анализа на 27-те пациенти, завършили изпитването:

• Депресията се подобрява повече при по-високата доза, с размер на ефекта 0.71 по скалата на Hamilton за оценка на депресията (95% CI 0.15 до 1.25, P = 0.034) и 0.80 по скалата на Montgomery-Asberg за оценка на депресията (95% CI 0.27 до 1.30, P = 0.020).
• Тревожността се подобрява повече при по-високата доза, с размер на ефекта 0.79 по скалата на Hamilton за оценка на тревожността (95% CI 0.22 до 1.33, P = 0.028). Ефектът се дължи на показателите за психична тревожност; соматичната тревожност достига статистическа значимост само в анализа по принципа „намерение за лечение“.
• Маниакалните симптоми остават слабо изразени и стабилни, без преминаване към хипомания или мания.
• Когнитивните способности не се променят при нито една от шестте задачи, включително вербално учене, изпълнителни функции и памет за припомняне.

Десет от 37-те участници отпадат: един заради синя урина, един заради засилена тревожност и един след клинично влошаване. Нежеланите реакции са преходни и леки, предимно парене в пикочните пътища, диария, гадене и главоболие. Между 20 и 27 участници приемат антидепресант или антипсихотик през цялото време и изпитването не съобщава серотонинова токсичност.

Изследваната популация не е с тежка депресия. Изходните оценки са 12.7 по скалата на Montgomery-Asberg, чийто максимум е 60, и 7.6 по 17-точковата скала на Hamilton: остатъчни симптоми при стабилизирани пациенти, а не голямо депресивно разстройство. Независим систематичен обзор от 2021 г. за лечението на тревожността при биполярно разстройство в ремисия отчита това изпитване като едно от само две фармакологични проучвания с положителен резултат за тревожността сред десет разгледани рандомизирани изпитвания и отбелязва, че високият процент отпаднали участници и забележимите нежелани реакции може да са компрометирали заслепяването.

Единственият контролиран експеримент при хора за тревожността

Първият контролиран експеримент при хора с метиленово синьо и тревожност не е изпитване на лечение, а експеримент за консолидация на паметта. Telch и съавтори набират възрастни с изразен клаустрофобичен страх, всеки от които преминава през шест петминутни експозиции в затворена камера. Непосредствено след това, и само след това, участниците получават 260 mg метиленово синьо или плацебо при двойно-сляп дизайн. Повторно тестване месец по-късно в друга камера измерва дали страхът се е върнал.

Резултатът разделя групата. Участниците, които приключват експозиционната сесия с малко страх, запазват постигнатото подобрение значително по-добре при метиленовото синьо, докато тези, които приключват все още уплашени, имат по-лош резултат, отколкото при плацебо. Изглежда, че лекарството усилва наученото, независимо какво е то, така че сесия, която затвърждава страха, води до повече страх. Контекстуалната памет се подобрява независимо от това, което потвърждава, че лекарството е достигнало мозъка. Една и съща доза в един и същ протокол води до противоположни резултати в зависимост от една променлива — темата на статията защо качеството на експозиционната сесия определя този резултат.

Изпитването при ПТСР и независимата оценка

По-голямото последващо проучване е рандомизираното изпитване на Zoellner и съавтори при хронично ПТСР, регистрирано като NCT01188694. Четиридесет и двама пациенти получават пет ежедневни сесии с въображаема експозиция, последвани от 260 mg метиленово синьо, същата схема, последвана от плацебо, или са включени в списък на чакащите, които по-късно получават стандартна продължителна експозиционна терапия.

По основния показател — скалата за симптоми на ПТСР, оценявана от независим оценител — метиленовото синьо не се различава от плацебо. Публикуваните в регистъра резултати показват оценки след лечението от 17.10 при метиленово синьо срещу 14.67 при плацебо, като и двете са подобрени спрямо около 32 в началото. Разликата е в полза на плацебо.

Две вторични находки са в обратната посока. Повече пациенти на метиленово синьо са оценени като отговорили на лечението, с брой пациенти, които трябва да бъдат лекувани за един допълнителен благоприятен резултат, от 7.5, а качеството на живот се подобрява с размер на ефекта 0.58. Ползата зависи от капацитета на работната памет, а не от промени в убежденията, свързани с травмата.

След това систематичен обзор от 2023 г. за фармакологичното модулиране на паметта в психотерапията, фокусирана върху травмата, групира метиленовото синьо с веществата, които не показват значим ефект върху намаляването на симптомите на ПТСР. Това е настоящата независима оценка: ефектът не е опроверган, но не е и установен, а доказателствата не са достатъчно силни за употреба извън изследователски протокол.

Какво различава изследваните популации

Съпоставяйте последната колона с втората, а не с резюмето.

Нито едно от тези изпитвания не изследва метиленовото синьо като самостоятелно лечение на голямо депресивно разстройство, а ClinicalTrials.gov не посочва по-ново интервенционно проучване при депресивно или тревожно разстройство от двете по-горе, регистрирани през 2003 и 2009 г. Всеки, който описва метиленовото синьо като доказан антидепресант, всъщност описва хипотеза с правдоподобен механизъм и едно малко положително изпитване в нейна подкрепа. Нито едно изпитване не съобщава преминаване към мания.

Рискът от взаимодействия е причината за предпазливост

Метиленовото синьо инхибира MAO-A. Именно това го прави интересно във връзка с настроението, но и опасно в комбинация с други серотонинергични лекарства, включително повечето антидепресанти. Добавянето на MAO инхибитор към инхибитор на обратното захващане повишава серотонинергичната активност по два различни пътя и комбинацията може да причини серотонинова токсичност, която понякога е фатална.

Продуктът за интравенозно приложение носи предупреждение в черна рамка за това. FDA предупреждава за взаимодействието през 2011 г., а по-късно насочва акцента по-конкретно към интравенозното приложение и определени антидепресанти. Метиленовото синьо е и съставка в някои продукти за облекчаване на болката в пикочните пътища, което е довело до поне един случай при перорален прием при пациент, приемащ няколко серотонинергични лекарства. Ръководството за лекарствени взаимодействия разглежда риска по лекарствен клас и начин на приложение.

Нито едно от двете изпитвания за настроението не опровергава това опасение, но нито едно не го изяснява окончателно. И двете са проведени при пациенти, повечето от които приемат допълнителни психиатрични лекарства, и нито едно не съобщава серотонинова токсичност. Това е успокояващо в рамките на малки, наблюдавани изпитвания с критерии за изключване, но не представлява гаранция за безопасност при самостоятелно комбиниране. Серотониновата токсичност се проявява с възбуда или обърканост, повишена температура или обилно изпотяване, ускорен пулс, тремор, мускулна скованост и неволеви потрепвания и не е състояние, което трябва да се оценява у дома.

Какво общо има класът на продукта

Две бутилки с един и същ етикет могат да се различават по останалите вещества, които съдържат. Съответствието с монографията на USP е нещо, което купувачът може да провери, а продукт, който не отговаря на нея, вероятно е материал за текстилна употреба. Той може да съдържа органични примеси като Azure B и Azure C, остатъчни разтворители и тежки метали в количества, които фармацевтичната спецификация ограничава.

Повечето продавачи, използващи израза „изпитано от трета страна“, проверяват само за тежки метали и нищо друго, а след това представят този единствен набор от анализи така, сякаш покрива цялата спецификация. Blupreme извършва изпитвания по пълната спецификация на USP: идентичност, чистота, органични примеси, остатъчни разтворители, елементни примеси, остатък след накаляване, микробиологични граници и бактериални ендотоксини, и публикува сертификата за анализ за всяка партида. Правилното му разчитане означава проверка на номера на партидата, лабораторията, методите и граничните стойности, а не търсене на отметка за успешно преминат тест.

Честният извод

Изпитването при биполярно разстройство предоставя най-силните доказателства при хора и показва умерен ефект като допълващо лечение върху остатъчните симптоми в стабилизирана популация с леки симптоми. Изпитването при тежка депресия продължава три седмици и включва тридесет и пет пациенти. Експериментът при клаустрофобия показва реален ефект върху консолидацията на паметта, който може да действа и в двете посоки. Изпитването при ПТСР не възпроизвежда ефекта по основния си показател. Оттогава не са провеждани нови изпитвания.

Така изглежда един обещаващ механизъм, преди да се превърне в лечение, но така изглежда и ситуацията, в която съединение се продава въз основа на механизма си, вместо на резултатите си. Ако приемате предписан антидепресант, MAO инхибитор, опиоид или друго серотонинергично лекарство, този списък трябва да бъде в началото на разговора, преди всеки въпрос за дозата. Пълната библиотека с изследвания съдържа каталог на изпитванията и експерименталните проучвания, на които се основават тези твърдения. Започнете с обзора на нежеланите реакции и противопоказанията и прегледа на това какво подкрепят изследванията при хора, а ако това е вашата диагноза, прочетете доказателствата конкретно за биполярно разстройство. Не спирайте предписано лекарство, за да направите място за експериментално.