الأزرق الميثيليني لانقطاع النفس أثناء النوم والشخير: ما الذي يجب أن يثبته الادعاء

ينتشر ادعاء في منتديات النوم بصيغة تقارب الآتي. يقول الناس إن الأزرق الميثيليني يحسّن استخدام الأكسجين في الخلايا، وإنهم بعد بضعة أيام من تناوله توقفوا عن الشخير، وتوقفوا عن الاستيقاظ وهم يلهثون، وبدأوا يتنفسون طوال الليل من دون قناع. الأساس الدوائي المرتبط بهذا الادعاء ليس مختلقًا. فالأزرق الميثيليني يتفاعل بالفعل مع انتقال الإلكترونات في الميتوكوندريا. لكن الحجة تتجاوز خطوة أساسية: انقطاع النفس أثناء النوم خلل ميكانيكي في مجرى الهواء العلوي، ولا شيء في تغيير طريقة تعامل الخلية مع الأكسجين يغيّر ما إذا كان الحلق سيبقى مفتوحًا.

وتفصل هذه الفجوة بين ثلاثة أمور يجري الحديث عنها كما لو كانت شيئًا واحدًا: الحالة نفسها، والقياسات التي تعرّفها، والتجربة المبلغ عنها لليلة نوم أفضل.

الحالة مشكلة في مجرى الهواء

أثناء النوم، ترتخي العضلات التي تبقي الحلق مفتوحًا. لدى بعض الأشخاص يضيق مجرى الهواء بما يكفي لجعل الهواء المار عبره يهز الأنسجة الرخوة، وهذا الاهتزاز هو الشخير. ولدى آخرين يُغلق مجرى الهواء تمامًا لمدة عشر ثوانٍ أو أكثر، وهذا هو انقطاع النفس، أو يضيق بما يكفي لانخفاض تدفق الهواء وهبوط الأكسجين، وهذا هو نقص التنفس. تنتهي النوبة عندما يؤدي انخفاض الأكسجين وارتفاع ثاني أكسيد الكربون إلى استثارة وجيزة، فتعود قوة العضلات، وينفتح مجرى الهواء، ثم يعود الشخص إلى النوم.

المتغيرات ذات الصلة تشريحية وسلوكية. شكل الفك، وقاعدة اللسان، ومحيط الرقبة، وانفتاح الأنف، ووضعية الجسم، والكحول، والمهدئات، وعمق النوم، كلها تغيّر عدد مرات انغلاق مجرى الهواء. الدواء الذي يجعل الخلية تتعامل مع الأكسجين بطريقة مختلفة لا يقع ضمن هذه القائمة. ولهذا لا يمكن نقل القصة الآلية إلى هذه الحالة، مهما كانت أجزاؤها دقيقة. فهي وصف لنظام مختلف.

ما الذي تحصيه دراسة النوم، وما الذي لا تحصيه

يسجل تخطيط النوم المتعدد تدفق الهواء عند الأنف والفم، وجهد التنفس باستخدام أحزمة حول الصدر والبطن، وتشبع الأكسجين عبر مسبار إصبع، وصوت الشخير، ووضعية الجسم، والنشاط الكهربائي للدماغ مع قنوات لحركة العين وعضلات الذقن، بحيث يمكن تقييم مراحل النوم والاستثارات. أما اختبار انقطاع النفس أثناء النوم المنزلي فيختصر ذلك، وعادةً إلى تدفق الهواء والجهد وقياس التأكسج والوضعية.

وتنتج عن هذه القنوات أرقام. مؤشر انقطاع النفس ونقص التنفس هو عدد نوبات انقطاع النفس ونقص التنفس لكل ساعة من النوم. ويحسب مؤشر إزالة تشبع الأكسجين حالات انخفاض التشبع لكل ساعة. ويحسب مؤشر الاستثارة انقطاعات النوم لكل ساعة. وإلى جانب ذلك، تعرض الدراسة إجمالي مدة النوم، وكفاءة النوم، والوقت المستغرق في اليقظة بعد بدء النوم، والوقت في كل مرحلة من مراحل النوم.

وهنا الجزء المهم لتقييم أي ادعاء علاجي. كل واحد من هذه الأرقام يقيس شيئًا حدث خلال ليلة معينة. ولا يقيس أي منها ميل مجرى الهواء إلى الانهيار. يُستدل على هذا الميل من تلك الليلة، وتكون دقة الاستدلال بقدر مدى تمثيل تلك الليلة للحالة المعتادة.

كما أن أعداد الأحداث ليست ثابتة. فالشخص الذي يقضي جزءًا أكبر من الليل نائمًا على جانبه سيُسجل لديه عدد أقل من الأحداث. وتؤثر وضعية الجسم، ومرحلة النوم، واحتقان الأنف، وتناول الكحول مؤخرًا، وتغير الوزن، ونوع مستشعر تدفق الهواء، وقواعد التقييم، كلها في النتيجة، وغالبًا ما تكون الليلة الأولى في المختبر أسوأ من الثانية. أيًا كانت المتطلبات الأخرى لادعاء علاجي، فإنه يحتاج إلى تصميم يصمد أمام حقيقة أن ليلتين متتاليتين لدى الشخص نفسه من دون علاج قد تعطيان نتائج مختلفة.

ليلة أفضل ليست تغيرًا مُقاسًا

الأعراض التي يتصرف الناس على أساسها هي انطباعات: قلّ الشخير، وتوقف اللهاث، ونمت بشكل أفضل، ولدي طاقة أكبر. هذه تجارب حقيقية، لكنها أيضًا قياسات ضعيفة لانسداد مجرى الهواء.

يطلب مقياس Epworth للنعاس من الشخص تقييم احتمال أن يغفو في ثمانية مواقف يومية. ويسأل مؤشر Pittsburgh لجودة النوم عن الشهر السابق. كلاهما يعتمد على وصف الشخص لنفسه، وهذا ما يجعلهما سهلين في التعبئة وسهلين في التغير من دون تغير المشكلة الأساسية. يلجأ الناس إلى العلاج عندما تكون حالتهم في أسوأ ما يشعرون به، لذا يكون القياس الأول منحازًا أصلًا نحو الطرف السيئ، ويميل القياس التالي إلى الظهور بصورة أفضل لهذا السبب وحده. وكل من يعرف أنه تلقى علاجًا يتوقع التحسن.

هناك طرق ملموسة يمكن أن تتحسن بها ليلة النوم من دون أي تغير في مجرى الهواء. فقد تحدث استثارة تُجزّئ النوم من دون انخفاض كبير في التشبع، وتكون هذه الاستثارات أقل في ليلة يغلب عليها النوم العميق. كما أن الشخص الذي يصادف أن يقضي الليل على جانبه يسجل أحداثًا أقل. لا شيء من هذا خداع؛ بل هو السبب المعتاد لاختلاف التقارير الذاتية عن الدراسات المقيمة.

أين يعمل الأزرق الميثيليني فعليًا

الأزرق الميثيليني صبغة أكسدة واختزال. فهو يستقبل الإلكترونات ويمنحها، ويمكنه نقلها من أجزاء من سلسلة نقل الإلكترون إلى cytochrome c. وفي ميتوكوندريا الدماغ المعزولة، زاد إنتاج ATP واستعاد جهد الغشاء عندما جرى تثبيط complex I أو complex III. وفي الخلايا الكبدية للفئران، حمى الخلايا التي عُطّل فيها نقل الإلكترونات بدوائين، وفي الخلايا النجمية المحرومة من كل من الغلوكوز والأكسجين حسّن التنفس الخلوي.

لكن عند قراءة التفاصيل، تتغير صورة المسألة. ففي ميتوكوندريا الدماغ نفسها، أدى الأزرق الميثيليني إلى زيادة توليد بيروكسيد الهيدروجين وزيادة استهلاك الأكسجين في حالة الراحة، مع بقاء التنفس المحفز بـ ADP من دون تغيير. استهلاك ميتوكوندريا خاملة لمزيد من الأكسجين لا يعني إنتاج مزيد من الطاقة. وفي ميتوكوندريا كبد الجرذان المعزولة، أدت زيادة التركيزات إلى خفض نسب التحكم التنفسي والتسبب في التورم، وهو ما وصفه المؤلفون بأنه فصل للفسفرة التأكسدية. لا يجعل الأزرق الميثيليني التنفس أكثر كفاءة ببساطة؛ بل يغيّر الاقتران بين استهلاك الأكسجين وإنتاج ATP، في اتجاه يعتمد على التركيز.

أما الصيغة الكلاسيكية للقصة، وهي أن الأزرق الميثيليني يثبط إشارات أكسيد النيتريك، فهي أيضًا أقل بساطة مما تُروى عادة. ففي خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي المزروعة، أمكن إعادة إنتاج تثبيط تراكم cyclic GMP بفعل مولدات توسع الأوعية النيتروية وعامل الاسترخاء المشتق من البطانة عبر توليد superoxide، كما ولّد الأزرق الميثيليني superoxide بنفسه. وفي خلايا بطانية مزروعة من دون توفر الغلوكوز، أدت التركيزات الأعلى من نحو 5 micromolar إلى زيادة الإجهاد التأكسدي داخل الخلايا. وتصف مراجعة لأدبيات الاستجابة للجرعة هذا النمط بأنه هرمتي: فالجرعات المتوسطة تزيد نشاط cytochrome oxidase، بينما تخفضه الجرعات الأعلى. وينعكس اتجاه التأثير مع ارتفاع الجرعة.

وتوضح قياسات إضافية النقطة نفسها. ففي الكلاب، غيّر الأزرق الميثيليني نسبة اللاكتات إلى البيروفات في الدم الشرياني، وهي علامة على حالة الأكسدة والاختزال في الأنسجة، وترك النتاج القلبي ومعدل ضربات القلب والضغط الشرياني من دون تغير جوهري. وفي متطوعين بشريين تلقوا الأزرق الميثيليني وريديًا، انخفض تدفق الدم الدماغي الكلي بدلًا من أن يرتفع، وهو ما يصعب التوفيق بينه وبين فكرة أن الدواء يوصل مزيدًا من الأكسجين إلى الدماغ.

إن تغيرًا كيميائيًا حيويًا قابلًا للقياس من دون تغير وظيفي مقابل هو النمط الذي يجب على الادعاء تجاوزه، وليس دليلًا على أن الادعاء قد ثبت بالفعل.

ثلاث حجج لا تسد الفجوة

الأولى تتعلق بالأنف. فالأنف المسدود يدفع الناس نحو التنفس عبر الفم، والتنفس عبر الفم يزيد الشخير سوءًا، لذا من المغري علاج أعراض الأنف وتوقع تحسن المشكلة كلها. انفتاح الأنف أحد العوامل المساهمة في اضطراب التنفس أثناء النوم. لكنه ليس موضع الانهيار نفسه. يحدث الانسداد في انقطاع النفس أثناء النوم خلف الحنك الرخو وعند قاعدة اللسان، بعد الأنف في مسار مجرى الهواء، ولا يظهر أي شيء في الأبحاث المنشورة عن الأزرق الميثيليني أنه يفتح تلك البنى.

الثانية هي الحجة الميتوكوندرية، وهي الأكثر شيوعًا. استخدام الخلايا للأكسجين بكفاءة أكبر عبارة تتعلق باستقلاب الأنسجة. أما انقطاع النفس فعبارة تتعلق بالتدفق. أثناء حدث انسدادي ينخفض الأكسجين الشرياني لأن حركة الهواء توقفت، لا لأن الخلايا امتنعت عن استخدامه. تحسين نقل الإلكترونات داخل الميتوكوندريا لا يعيد فتح بلعوم مغلق، وإذا كان الأزرق الميثيليني يزيد استهلاك الأكسجين في حالة الراحة مع بقاء التنفس المقترن من دون تغير، فإن السؤال الذي يطرحه في ليلة منخفضة الأكسجين يتعلق بالطلب لا بالإمداد.

الثالثة هي الحكاية الشخصية. لا يستطيع الشخص الذي يجرّب الأزرق الميثيليني إجراء تجربة معماة على نفسه، وتكون المشكلة شديدة على نحو خاص مع هذا الدواء: فهو صبغة واضحة. يتحول البول إلى اللون الأزرق، وقد يحدث الأمر نفسه للعرق والدموع. كما أن الأزرق الميثيليني مثبط قوي وقابل للعكس لإنزيم monoamine oxidase A، مما يغيّر طريقة تعامل الأمعاء مع الأمينات الغذائية عند تناوله عن طريق الفم، ويرتبط بمخاطر تداخلات موثقة مع الأدوية السيروتونينية. ويمكن بسهولة أن يُفسَّر تأثير منبه من هذا النوع على أنه نوم أفضل من دون أن يكون هناك تغير في مجرى الهواء.

لا يعني أي من ذلك أن الشخص مخطئ بشأن ليالي نومه. بل يعني أن تقرير ليلة أفضل يحتاج إلى قياس إلى جانبه قبل أن يتحول إلى ادعاء بشأن انقطاع النفس.

ما الذي يجب أن يثبته الادعاء

إذا صيغ الأمر بوضوح، فإن الادعاء الموثوق يحتاج إلى الآتي.

1. تشخيص مؤكد بدراسة نوم مقيمة قبل بدء العلاج، مع تحديد الشدة، بحيث توجد نقطة يمكن المقارنة بها.
2. مجموعة ضابطة متزامنة وعشوائية. ولأن أعداد الأحداث تتغير من تلقاء نفسها، لا تستطيع سلسلة غير مضبوطة تقارن قبل العلاج وبعده فصل تأثير العلاج عن ذلك التغير. ويُعد تصميم العبور جذابًا، لكنه يثير مشكلاته الخاصة: لون البول دليل قوي على الفترة التي يوجد فيها المشارك.
3. وصف صريح لكيفية التعمية. يجب على تجربة لمركب ذي لون واضح أن تذكر كيف تعاملت مع حقيقة أن المشاركين يستطيعون معرفة المجموعة التي ينتمون إليها، ومن الطرق الممكنة استخدام دواء وهمي مطابق في اللون.
4. نقطة نهاية أولية موضوعية: التغير في الأحداث لكل ساعة، أو في مؤشر إزالة التشبع، مقارنة بخط الأساس. وتندرج درجات الاستبيانات في القائمة الثانوية، حيث يمكن الإبلاغ عنها بصدق من دون أن تحمل عبء الادعاء.
5. عدد كافٍ من الليالي المسجلة لاستيعاب التباين من ليلة إلى أخرى، وهو ما يعني عادة أكثر من ليلة واحدة في كل حالة.
6. قياس الالتزام بدلًا من افتراضه.
7. إبلاغ عن السلامة يناسب الفئة السكانية، بما يشمل الأشخاص الذين يتناولون أدوية سيروتونينية.
8. تثبيت النتيجة وخطة التحليل قبل جمع البيانات.

تتضمن هذه المقالة ورقة عمل يمكنك تعبئتها لمقارنة أي ادعاء محدد: ورقة عمل مقارنة النتائج. كما يعمل ملف HTML المستقل دون اتصال بالإنترنت عند حفظه وفتحه في متصفح.

إذا أبلغت تجربة عن انخفاض ذي معنى في الأحداث لكل ساعة لدى أشخاص لديهم مرض مؤكد، فستكون تلك نتيجة لافتة، وستتطلب تفسيرًا لكيفية وصول مركب يؤثر في انتقال الإلكترونات إلى البلعوم.

للمزيد من القراءة في هذه السلسلة: الأدلة حول الأزرق الميثيليني والنوم، التي تتناول الأرق وتوقيت الجرعات، والحالة الموازية بشأن الأزرق الميثيليني في COPD وانخفاض الأكسجين. وهناك صفحتان مهمتان إذا كنت تستخدمه عمليًا: ما يفعله الأزرق الميثيليني بقياس التأكسج النبضي والاختبارات المخبرية، لأن وجود صبغة في الدم يغير ما تعرضه بعض الأجهزة، وقائمة الأسئلة التي ينبغي طرحها على الطبيب بشأن الأزرق الميثيليني.

ما الذي ينبغي فعله بدلًا من ذلك، وشيء واحد يستحق التحقق منه

لا يوجد في ما سبق ما يبرر إيقاف علاج الضغط الإيجابي لمجرى الهواء أو تجاوز دراسة نوم تشخيصية. فهذان يظلان المعيار المرجعي، وليلة على الجهاز تنتج قياسات لا يستطيع مكمل غذائي توفيرها.

إذا كنت تتناول الأزرق الميثيليني لسبب آخر وتعاني من نوم سيئ، فقِس النوم بدلًا من استنتاج حالته. اطلب الأرقام: عدد الأحداث لكل ساعة، ومؤشر إزالة التشبع، ومقدار الوقت الذي قضاه التشبع دون تسعين بالمئة، ومؤشر الاستثارة. هذه هي القيم التي يتعين على أي علاج تغييرها.

المتغير الوحيد الذي يستطيع المشتري التحقق منه فعليًا هو محتوى المنتج. النقاء هو الفرق بين مادة تتوافق مع مواصفة دستور دوائي وأخرى لا تتوافق معها، والطريق العملي إلى أعلى درجة نقاء متاحة هو الامتثال لمونغراف دستور الأدوية الأمريكي الخاص بالأزرق الميثيليني. كثير من البائعين الذين يزعمون هذا الامتثال يختبرون المعادن الثقيلة فقط ويتوقفون عند ذلك. تعمل Blupreme مع مُصنّع أدوية، وتختبر المواصفة كاملة، بما يشمل الهوية، والنقاء، والشوائب العضوية، والمذيبات المتبقية، والشوائب العنصرية، والمتبقي بعد الإشعال، والحدود الميكروبية، والسموم الداخلية البكتيرية، وتنشر شهادة التحليل الكاملة للدفعة. تخبرك هذه الوثائق بما تحتويه المادة. ولا تخبرك بأن المادة تعالج انقطاع النفس أثناء النوم. :::