Xanh methylen và nhận thức sau phẫu thuật: thử nghiệm trên người và cơ chế ở động vật

Người cao tuổi đôi khi suy nghĩ kém minh mẫn hơn trước sau một cuộc đại phẫu. Gia đình nhận thấy điều đó. Bác sĩ đo lường điều đó. Câu hỏi đặt ra là liệu xanh methylen, được dùng vào thời điểm quanh gây mê, có bảo vệ não hay không. Hai loại bằng chứng đề cập đến câu hỏi này và trả lời những khía cạnh khác nhau của nó. Một thử nghiệm trên người trong giai đoạn quanh phẫu thuật báo cáo những gì đã xảy ra với bệnh nhân. Một mô hình chuột già đề xuất cách sự bảo vệ có thể diễn ra bên trong tế bào thần kinh. Không loại nào thay thế được loại còn lại.

Bước đầu tiên là phân biệt hai kết cục thường bị đánh đồng.

Mê sảng và suy giảm nhận thức qua đo lường là hai khái niệm khác nhau

Mê sảng sau phẫu thuật là một rối loạn cấp tính, dao động về khả năng chú ý và nhận biết. Bệnh nhân có thể tỉnh táo vào giờ này nhưng lú lẫn vào giờ tiếp theo. Bệnh viện phát hiện tình trạng này bằng các công cụ đánh giá tại giường như 3D-CAM, thường nhiều hơn một lần mỗi ngày, vì chỉ kiểm tra một lần có thể bỏ sót.

Rối loạn chức năng nhận thức sau phẫu thuật là một vấn đề khác. Đó là sự giảm sút được đo bằng các bài kiểm tra chính thức so với mức nền trước phẫu thuật của chính bệnh nhân, bao gồm trí nhớ, khả năng chú ý và chức năng điều hành. Việc kiểm tra diễn ra vài ngày hoặc vài tuần sau đó. Bệnh nhân có thể gặp một tình trạng mà không gặp tình trạng kia.

Sự phân biệt này quan trọng vì hai kết cục được đo bằng những công cụ khác nhau, ở những thời điểm khác nhau và bởi những người đánh giá khác nhau. Khi một thử nghiệm báo cáo cả hai, hãy đọc chúng như hai nhận định riêng biệt. Kiến thức nền về cách đọc tài liệu thử nghiệm theo nguyên tắc này được trình bày trong bài cách đọc nghiên cứu về xanh methylen.

Thử nghiệm trên người đã thực hiện những gì

Bằng chứng chính trên người đến từ một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở tại Bệnh viện Huashan, được công bố trên Journal of Clinical Anesthesia năm 2021. Thử nghiệm tuyển 248 bệnh nhân từ 60 đến 80 tuổi trải qua đại phẫu ngoài tim theo kế hoạch, không bao gồm phẫu thuật thần kinh, với các phẫu thuật lồng ngực, chỉnh hình, tiết niệu và đại phẫu bụng. Một nửa được dùng xanh methylen 2 mg/kg đường tĩnh mạch, pha loãng thành 50 mL và truyền trong vòng 60 phút ngay sau khởi mê. Một nửa được dùng 50 mL dung dịch nước muối theo cùng lịch trình.

Mê sảng là tiêu chí đánh giá chính. Người đánh giá sàng lọc bằng 3D-CAM hai lần mỗi ngày, cách nhau ít nhất sáu giờ, từ ngày 1 đến ngày 5 sau phẫu thuật hoặc cho đến khi xuất viện, và đánh giá đặc điểm các trường hợp sàng lọc dương tính bằng Thang đánh giá mê sảng Memorial. Tình trạng lú lẫn trong phòng hồi tỉnh được ghi nhận riêng là mê sảng khi tỉnh mê. Nhận thức là tiêu chí đánh giá phụ: một bộ bài kiểm tra chính thức được thực hiện vào ngày trước phẫu thuật và lặp lại vào khoảng ngày 7 sau phẫu thuật, với suy giảm được định nghĩa là mức giảm lớn hơn một độ lệch chuẩn ở ít nhất hai bài kiểm tra. Đây là suy giảm sớm, hiện thường được gọi là chậm phục hồi nhận thức thần kinh. Sau ba tháng, các nhà nghiên cứu sử dụng công cụ sàng lọc qua điện thoại TICS-m, nhưng không có mức nền TICS-m trước phẫu thuật để so sánh.

Các kết quả sớm nghiêng về phía xanh methylen. Mê sảng xảy ra ở 9 trong số 124 bệnh nhân dùng xanh methylen (7.3 phần trăm), so với 30 trong số 124 bệnh nhân đối chứng (24.2 phần trăm), với tỷ số chênh đã hiệu chỉnh là 0.24 và khoảng tin cậy 95 phần trăm từ 0.11 đến 0.53. Suy giảm nhận thức sớm xảy ra ở 20 trong số 124 bệnh nhân (16.1 phần trăm), so với 49 trong số 122 bệnh nhân (40.2 phần trăm). Mê sảng khi tỉnh mê trong phòng hồi tỉnh tương tự giữa hai nhóm, khoảng 18 so với 23 phần trăm. Sau ba tháng, điểm đánh giá qua điện thoại gần như giống nhau (trung vị 34.5 và 34.0), không có khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Cần đặt những con số này cạnh các hạn chế của chúng. Thử nghiệm được xác định rõ là nhãn mở. Các bác sĩ gây mê biết bệnh nhân được phân vào nhóm nào, và xanh methylen làm nước tiểu có màu xanh lam–xanh lục trong ba đến năm ngày, có thể khiến bệnh nhân và người đánh giá biết được nhóm điều trị. Nghiên cứu chỉ được thực hiện tại một trung tâm. Theo dõi nhận thức có kiểm tra mức nền phù hợp kéo dài khoảng một tuần; sàng lọc qua điện thoại sau ba tháng không thể cho thấy thay đổi so với mức nền vì không có điểm đánh giá qua điện thoại ban đầu. Các biến cố được liệt kê trong bảng như buồn nôn, nôn và chóng mặt tương tự giữa hai nhóm, và không có bệnh nhân nào được báo cáo mắc hội chứng serotonin hoặc thiếu máu tán huyết có ý nghĩa lâm sàng. Sốt phổ biến hơn ở nhóm dùng xanh methylen (16 trong số 124 so với 3 trong số 124). Bất thường chức năng gan xuất hiện ở cả hai nhóm và gắn với các trường hợp cắt gan.

Mô hình chuột già bổ sung điều gì

Một nghiên cứu riêng trên chuột 18 tháng tuổi đặt câu hỏi về cơ chế, không phải câu hỏi lâm sàng. Bốn mươi lăm con chuột đực C57BL/6J được chia thành ba nhóm, mỗi nhóm mười lăm con: chỉ thở oxy, tiếp xúc với sevoflurane 3 phần trăm trong hai giờ, hoặc tiếp xúc với sevoflurane tương tự nhưng được tiêm một liều xanh methylen 5 mg/kg vào phúc mạc hai giờ trước đó. Khả năng học tập và trí nhớ được kiểm tra bằng mê cung nước Morris, còn mô hồi hải mã được kiểm tra về hình dạng ty thể và các protein chi phối sự phân chia ty thể.

Sevoflurane làm tăng protease SENP3, tách một protein biến đổi nhỏ (SUMO2/3) khỏi protein điều hòa phân chia Drp1, làm ty thể phân mảnh và khiến kết quả trong mê cung kém hơn. Việc dùng xanh methylen trước đó đảo ngược từng mắt xích trong chuỗi này: giảm khử SUMO hóa Drp1, giảm phân mảnh và cải thiện điểm trí nhớ. Các tác giả trình bày trạng thái SUMO hóa của Drp1 như một công tắc liên kết việc tiếp xúc với thuốc gây mê với tổn hại về ty thể và nhận thức.

Đó là một con đường cụ thể, có thể kiểm chứng, và khiến tín hiệu trên người bớt bất ngờ về mặt sinh học. Nhưng cần lưu ý tất cả những gì mô hình này không đại diện. Đây là những con chuột già nhưng ngoài ra vẫn khỏe mạnh, chỉ được gây mê, không phẫu thuật và không có bệnh đồng mắc. Thuốc được tiêm vào ổ bụng hai giờ trước khi tiếp xúc, một thiết kế dùng thuốc trước khác với việc truyền thuốc trên lâm sàng sau khởi mê. Bằng chứng từ mô hồi hải mã của chuột không chứng minh rằng cùng con đường đó giải thích kết quả trên người.

Đối chiếu hai nghiên cứu

Một đề cương thứ hai, lớn hơn, làm rõ hướng phát triển của lĩnh vực này. Thử nghiệm phẫu thuật tụy đã đăng ký NCT04529265 dự kiến tuyển 314 bệnh nhân từ 55 đến 80 tuổi, làm mù kép đối với người tham gia và người đánh giá kết cục, đồng thời dùng hai liều trong phẫu thuật với tổng liều 3 mg/kg. Mê sảng trong thời gian nằm viện là tiêu chí đánh giá chính, còn nhận thức vào ngày 7, các dấu ấn viêm và theo dõi ung thư học dài hạn hơn là các tiêu chí phụ. Hồ sơ đăng ký cho thấy nghiên cứu hoàn tất vào tháng 12 năm 2024, và kết quả sau đó đã được công bố trên Journal of Clinical Anesthesia năm 2026. Nghiên cứu lặp lại có làm mù đó là nghiên cứu cần theo dõi trước khi nâng phát hiện nhãn mở thành một nhận định đã được xác lập.

Độ an toàn trong phòng mổ không thể áp dụng trực tiếp cho việc dùng tại nhà

Mọi kết quả về nhận thức nêu trên đều đến từ việc dùng đường tĩnh mạch có giám sát trong quá trình phẫu thuật. Bối cảnh đó có bác sĩ gây mê, thiết bị theo dõi, thuốc hồi sức và sàng lọc các thuốc có tương tác. Không điều nào trong đó có thể áp dụng trực tiếp cho việc dùng đường uống tại nhà.

Có hai lưu ý cụ thể. Xanh methylen ức chế monoamine oxidase, vì vậy kết hợp với thuốc chống trầm cảm tác động lên hệ serotonin có thể gây khởi phát hội chứng serotonin, một nguy cơ được nêu trong cảnh báo đóng khung của thông tin kê đơn dạng tiêm; các thuốc có tương tác được trình bày chi tiết trong bài tương tác thuốc của xanh methylen. Bệnh nhân thiếu G6PD có nguy cơ tán huyết. Việc nước tiểu và da chuyển màu xanh, bản thân không gây hại, cũng là lý do các thử nghiệm tương lai phải chú trọng làm mù hơn so với nghiên cứu nhãn mở. Các nguyên tắc an toàn chung về thao tác và nguồn cung được tóm tắt trong bài kiến thức cơ bản về an toàn của xanh methylen.

Kết luận

Một thử nghiệm nhãn mở trên bệnh nhân cao tuổi được phẫu thuật ghi nhận ít mê sảng hơn đáng kể và ít suy giảm sớm qua đo lường hơn sau một liều tĩnh mạch duy nhất trong phẫu thuật, nhưng không có khác biệt về nhận thức sau ba tháng và có những điểm yếu về làm mù do chính các tác giả công bố. Một mô hình gây mê ở chuột già đưa ra cách giải thích nhất quán liên quan đến ty thể về cách sự bảo vệ như vậy có thể xảy ra. Hãy xem đây là hai nhận định riêng biệt: một tín hiệu lâm sàng đang chờ nghiên cứu lặp lại có làm mù, và một cơ chế đang chờ xác nhận trên người. Độc giả theo dõi rộng hơn các kết quả về trí nhớ trong quá trình lão hóa cũng có thể muốn đọc bài xanh methylen và trí nhớ trong quá trình lão hóa.