Xanh methylen trong bệnh não do ifosfamide: tổng quan bằng chứng

Ifosfamide là một thuốc alkyl hóa chủ lực trong ung thư học, được dùng cho sarcoma, u lympho, ung thư cổ tử cung và ung thư phổi, cùng nhiều bệnh khác. Ở một số ít bệnh nhân, thuốc gây ra tình trạng đáng lo ngại: vài giờ đến vài ngày sau khi bắt đầu truyền, bệnh nhân trở nên lú lẫn, kích động, buồn ngủ, đôi khi có biểu hiện loạn thần rõ rệt hoặc không đáp ứng. Kết quả chẩn đoán hình ảnh thường bình thường. Sau đó, trong phần lớn trường hợp, tình trạng này hết trong vài ngày sau khi ngừng thuốc. Các bác sĩ ung bướu gọi đây là bệnh não do ifosfamide, và tính khó dự đoán của tình trạng này là lý do một báo cáo từ thập niên 1990 về việc dùng thuốc nhuộm màu xanh để đảo ngược bệnh vẫn được thảo luận tại các khoa điều trị ngày nay.

Câu hỏi mà bài viết này trả lời có phạm vi hẹp. Xanh methylen có điều trị hoặc phòng ngừa bệnh não đó không, và bằng chứng mạnh đến mức nào? Câu trả lời ngắn gọn là những câu chuyện điều trị cứu nguy rất ấn tượng nhưng bằng chứng còn yếu, còn bằng chứng phòng ngừa thì yếu hơn nữa. Sự phân biệt này quan trọng vì đây là quyết định tại bệnh viện được đưa ra dưới áp lực, không phải quyết định dùng thực phẩm bổ sung tại nhà.

Biểu hiện của bệnh não

Các triệu chứng thường bắt đầu trong hoặc ngay sau khi truyền ifosfamide: mất định hướng, bồn chồn, ảo giác, ngủ gà, đôi khi co giật hoặc hôn mê. Điện não đồ thường cho thấy hoạt động chậm lan tỏa. Nguy cơ tăng khi liều cao hơn, truyền nhanh, chức năng thận kém, albumin thấp, có bệnh lý não từ trước và dùng đồng thời thuốc gây an thần. Phần lớn các đợt bệnh hết chỉ với chăm sóc hỗ trợ trong một đến ba ngày, dù vẫn có các trường hợp nặng hoặc kéo dài, và việc dùng lại ifosfamide có thể gây tái phát.

Diễn biến tự nhiên đó là điều bạn cần nắm trước khi đọc bất kỳ báo cáo nào về xanh methylen. Một thuốc được dùng vào ngày thứ hai của tình trạng lú lẫn, rồi bệnh nhân hồi phục vào ngày thứ ba, có thể hoàn toàn không tạo ra tác dụng nào. Mọi nhận định dưới đây đều phải được cân nhắc trên nền khả năng hồi phục tự nhiên.

Ý tưởng dùng xanh methylen bắt nguồn từ đâu

Năm 1994, một nhóm nghiên cứu tại Bern báo cáo các kết quả xét nghiệm nước tiểu ở bệnh nhân dùng ifosfamide giống với một rối loạn di truyền hiếm gặp về chuyển electron trong ty thể, với lượng acid glutaric và sarcosine dư thừa, đồng thời mô tả bệnh não đảo ngược nhanh sau khi dùng xanh methylen trong một báo cáo ngắn trên Lancet. Bài tổng quan về cơ chế tiếp theo đề xuất không chỉ một mà ba cơ chế cùng hoạt động.

Thứ nhất, ifosfamide bị phân giải tại gan thành lượng lớn chloroethylamine, chất này liên hợp với cysteine để tạo thành một hợp chất vòng chứa lưu huỳnh gọi là thialysine ketimine. Hợp chất đó ức chế các flavoprotein trong chuỗi hô hấp ty thể, ngăn cản quá trình oxy hóa NADH bình thường. Xanh methylen, với vai trò là chất nhận electron thay thế, có thể thay thế bước bị chặn; cơ sở lý luận này xuất phát từ việc thuốc từng được dùng trong một số dạng acid glutaric niệu.

Thứ hai, chuỗi oxy hóa-khử bị chặn cùng với lượng aldehyde dư thừa từ chuyển hóa ifosfamide làm giảm tỷ lệ NAD trên NADH, từ đó làm suy giảm quá trình loại bỏ aldehyde và sản xuất glucose. Xanh methylen tái oxy hóa NADH thành NAD, khôi phục một phần sự cân bằng đó. Chính hoạt động chuyển electron trong quá trình oxy hóa-khử này là nền tảng của phần lớn các tác dụng tế bào khác được đề xuất cho thuốc; nguyên lý chung về cách xanh methylen chuyển electron cũng đáng được tìm hiểu riêng, ngoài ứng dụng lâm sàng cụ thể này.

Thứ ba, xanh methylen ức chế các enzyme amine oxidase vốn sẽ chuyển chloroethylamine thành chloroacetaldehyde, một chất chuyển hóa gây độc trực tiếp cho thần kinh và thận, được tìm thấy ở dạng tự do trong huyết tương của bệnh nhân dùng ifosfamide. Ít chloroacetaldehyde hơn đồng nghĩa với ít tổn thương tiếp diễn hơn, bao gồm giảm sự gián đoạn quá trình oxy hóa acid béo đã được chứng minh ở ty thể phân lập.

Cơ chế này hợp lý và được mô tả chi tiết khác thường. Hợp lý không có nghĩa là đã được chứng minh, nhưng điều đó giải thích vì sao các bác sĩ ung bướu xem trọng những ca bệnh ban đầu.

Các báo cáo điều trị cứu nguy: nhanh, nhưng không có đối chứng

Ca bệnh được trích dẫn nhiều nhất vẫn là một báo cáo năm 1995 về một phụ nữ 68 tuổi mắc ung thư cổ tử cung, bị lú lẫn và kích động sau khi dùng ifosfamide 5 g trên mỗi mét vuông trong 24 giờ. Kết quả CT của bà bình thường, còn điện não đồ cho thấy hoạt động chậm lan tỏa. Bà được truyền tĩnh mạch 50 mg xanh methylen trong năm phút và được mô tả là tỉnh táo, trả lời mạch lạc trong vòng mười phút. Mười phút nhanh hơn rất nhiều so với diễn biến tự nhiên, vì vậy ca bệnh đơn lẻ này có sức nặng lớn đến thế.

Các loạt ca bệnh về sau ít gây ấn tượng hơn. Trong một loạt ca hồi cứu gồm 52 bệnh nhân dùng ifosfamide, 12 người phát triển bệnh não độ 2 trở lên, trong đó tám người được dùng xanh methylen 50 mg đường tĩnh mạch sáu lần mỗi ngày. Bốn người hồi phục hoàn toàn trong vòng 24 giờ, bao gồm một ca nặng hồi phục trong khoảng một giờ; hai người nữa hồi phục trong vòng 48 giờ và hai người trong vòng 72 giờ. Nhưng cả bốn bệnh nhân không được điều trị bằng xanh methylen cũng hồi phục trong vòng 48 giờ, như chính các tác giả đã báo cáo. Một loạt ca nhi khoa gồm 15 trường hợp chỉ ghi nhận lợi ích có thể xác định được ở một trong năm trẻ được điều trị. Hai ca người lớn được công bố năm 2018 và điều trị bằng 50 mg mỗi bốn giờ chỉ bắt đầu cải thiện sau 12 đến 16 giờ, rồi trở về trạng thái ban đầu sau hai đến ba ngày, không khác biệt với thời gian hồi phục khi chăm sóc hỗ trợ.

Một bài tổng quan tài liệu năm 2020 thống kê được 38 bệnh nhân đã được công bố là điều trị bằng xanh methylen, với khoảng ba phần tư được mô tả là đáp ứng thuận lợi. Con số đó nghe có vẻ yên tâm, cho đến khi bạn nhớ rằng những ca hồi phục nhanh thường được viết thành báo cáo, còn những ca hồi phục chậm thì thường không. Thiên lệch công bố khiến các tập hợp báo cáo ca bệnh có vẻ tốt hơn thực tế.

Bảng bằng chứng: phân biệt rõ các thiết kế nghiên cứu

Bảng dưới đây là trọng tâm của bài tổng quan này. Báo cáo ca bệnh chỉ có thể gợi ý; các loạt ca không có đối chứng chỉ có thể mô tả; và đối với câu hỏi này, chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả.

Cấp độ bằng chứng	Nghiên cứu	Thiết kế và bệnh nhân	Phác đồ xanh methylen	Kết quả
Báo cáo ca bệnh	Kupfer và cộng sự, Lancet 1994	Ca điều trị đầu tiên cùng một ca dự phòng; phát hiện sinh hóa có kiểu hình giống acid glutaric niệu	Điều trị 50 mg IV; dự phòng đường uống	Báo cáo tình trạng đảo ngược nhanh; bệnh nhân thứ hai không tái phát khi dùng lại ifosfamide
Báo cáo ca bệnh	Zulian và cộng sự, N Engl J Med 1995	Phụ nữ 68 tuổi, ung thư cổ tử cung, lú lẫn sau khi dùng ifosfamide 5 g/m2 trong 24 h	50 mg IV trong 5 min, dung dịch 1 percent	Tỉnh táo và trả lời mạch lạc trong vòng 10 min
Loạt ca bệnh hồi cứu, có so sánh với nhóm không điều trị	Pelgrims và cộng sự, Br J Cancer 2000	52 bệnh nhân dùng ifosfamide; 12 người mắc bệnh não độ 2 trở lên; 8 người được điều trị, 4 người không	Điều trị 50 mg IV sáu lần mỗi ngày; dự phòng 50 mg bốn lần mỗi ngày ở 3 bệnh nhân	Nhóm điều trị: 4 trong 8 người hồi phục trong vòng 24 h, tất cả trong vòng 72 h. Nhóm không điều trị: cả 4 người hồi phục trong vòng 48 h
Loạt ca bệnh	Turner và cộng sự, Clin Oncol 2003	4 ca cấp tính, 2 người sau đó được dùng dự phòng	Thường là 50 mg đường uống ba lần mỗi ngày	Báo cáo cải thiện rõ rệt trong vòng 24 h; diễn biến nhẹ hơn khi dùng lại ifosfamide có dự phòng
Loạt ca bệnh nhi khoa	Dufour và cộng sự, Arch Pediatr 2006	15 ca bệnh não ở trẻ em	Điều trị 50 mg IV mỗi 4 h; dự phòng mỗi 6 h	Được đánh giá là có lợi ích ở 1 trong 5 người được điều trị; 2 trong 2 ca dự phòng không tái phát
Nghiên cứu dược động học, không có đối chứng về hiệu quả	Aeschlimann và cộng sự, Drug Metab Dispos 1998	9 bệnh nhân ung thư phổi dùng ifosfamide, mesna, etoposide	50 mg đường uống ba lần mỗi ngày, bắt đầu từ tối trước hóa trị	Dung nạp được; không có thay đổi đáng kể trong quá trình hoạt hóa ifosfamide; nhận định có tác dụng bảo vệ thần kinh nhưng không có đối chứng
Hồi cứu, tập trung vào dự phòng	Sweiss và cộng sự, Drug Safety 2008	19 bệnh nhân dùng ifosfamide liều cao; 8 người mắc bệnh não; 5 người dùng lại ifosfamide có dự phòng	Xanh methylen dự phòng, phác đồ khác nhau	Cả 5 người dùng lại ifosfamide có dự phòng đều mắc bệnh não lần nữa
So sánh hồi cứu các chu kỳ	Richards và cộng sự, J Oncol Pharm Pract 2011	166 chu kỳ có dự phòng bằng xanh methylen, thiamine hoặc albumin so với không dự phòng	Các biện pháp dự phòng không đồng nhất	Bệnh não xuất hiện ở 21.1 percent số chu kỳ có dự phòng so với 8.4 percent số chu kỳ không dự phòng; có khả năng có nhiễu do chỉ định
Loạt ca hồi cứu	Loạt ca trẻ em và người trưởng thành trẻ tuổi tại MD Anderson, 2025	24 bệnh nhân mắc bệnh não; 20 người được dùng xanh methylen	Thường nhất là 50 mg IV mỗi 6 h, trung vị 5 liều	19 trong 20 người hồi phục trong 24 đến 120 h, không có nhóm không điều trị để so sánh; 3 trong 5 người dùng lại ifosfamide có dự phòng bị tái phát

Đọc dọc cột kết quả sẽ thấy một mô hình nhất quán: những ghi nhận đơn lẻ ban đầu đầy ấn tượng, sau đó kết quả ngày càng chậm hơn và trái chiều hơn khi cỡ mẫu tăng và xuất hiện các nhóm so sánh. Đó là dấu hiệu của một can thiệp có tác dụng thực sự, nếu có, chỉ ở mức khiêm tốn.

Bằng chứng dự phòng không đứng vững

Nhận định về phòng ngừa cần có kết luận riêng vì nó ảnh hưởng đến việc kê đơn thực tế. Sau kinh nghiệm ban đầu tại Bern với ifosfamide đường uống kết hợp 50 mg xanh methylen ba lần mỗi ngày và không ghi nhận độc tính thần kinh, một số trung tâm đã thử dự phòng bằng xanh methylen khi dùng lại ifosfamide. Kết quả không nhất quán. Một số bệnh nhân dùng lại ifosfamide có đợt bệnh nhẹ hơn hoặc không có đợt bệnh nào; trong các loạt ca khác, tất cả những người dùng lại ifosfamide có dự phòng vẫn phát triển bệnh não, và một nghiên cứu so sánh hồi cứu ghi nhận bệnh não nhiều hơn trong các chu kỳ có dự phòng so với các chu kỳ không dự phòng, gần như chắc chắn vì những bệnh nhân nguy cơ cao nhất được chọn để dự phòng.

Các nhóm biên soạn hướng dẫn đã lưu ý điều này. Hướng dẫn chung về độc tính thần kinh của các hội chuyên ngành ung thư và thần kinh châu Âu kết luận rằng chưa có thử nghiệm có đối chứng và không thể khuyến nghị xanh methylen để phòng ngừa hoặc điều trị dựa trên bằng chứng hiện tại. Thông tin kê đơn và một số quy trình của cơ sở điều trị có lập trường mềm hơn, cho rằng có thể cân nhắc thuốc trong bệnh não mức độ vừa hoặc nặng. Cả hai quan điểm đều mô tả cùng một tập dữ liệu; chúng chỉ khác nhau ở mức độ coi trọng các ghi nhận đơn lẻ khi không có lựa chọn tốt hơn.

Bối cảnh chuyên khoa mà người không chuyên về ung thư nên biết

Ba điểm thực hành định hình mọi quyết định tại giường bệnh. Thứ nhất, xanh methylen được dùng ngoài chỉ định được phê duyệt trong bối cảnh này, theo đường tĩnh mạch tại bệnh viện, thường là 50 mg mỗi bốn đến tám giờ cho đến khi triệu chứng hết. Đây không phải biện pháp điều trị tại nhà và bài viết này không phải hướng dẫn liều dùng.

Thứ hai, xanh methylen là chất ức chế monoamine oxidase A, có cảnh báo đóng khung về hội chứng serotonin khi phối hợp với thuốc chống trầm cảm tác động lên serotonin và một số opioid; hội chứng serotonin cũng đã được báo cáo cụ thể trong quá trình điều trị bệnh não do ifosfamide. Thuốc cũng chống chỉ định ở người thiếu glucose-6-phosphate dehydrogenase do nguy cơ tan máu. Đặc điểm an toàn và tương tác cùng câu hỏi rộng hơn về việc dùng xanh methylen có an toàn ở một bệnh nhân cụ thể hay không phải được đưa vào quá trình quyết định trước khi mở bất kỳ lọ thuốc màu xanh nào.

Thứ ba, ngừng ifosfamide, bù dịch, điều chỉnh rối loạn điện giải và các thuốc dùng kèm, đồng thời loại trừ những nguyên nhân gây lú lẫn khác vẫn là nền tảng. Khi được sử dụng, xanh methylen được bổ sung vào nền tảng đó, chứ không thay thế nó. Tìm hiểu cách đọc một nghiên cứu về xanh methylen sẽ hữu ích ở đây: hãy hỏi báo cáo có nhóm đối chứng hay không, bệnh não được phân độ như thế nào, có yếu tố nào khác thay đổi cùng thời điểm và thời gian hồi phục có khác với diễn biến tự nhiên đã biết là một đến ba ngày hay không.

Kết luận chính

Việc dùng xanh methylen trong bệnh não do ifosfamide dựa trên một cơ chế ty thể nhất quán, một số ít ghi nhận đơn lẻ về điều trị cứu nguy cho đáp ứng nhanh và thực sự ấn tượng, cùng một tập hợp loạt ca lớn hơn trong đó bệnh nhân được điều trị và không được điều trị hồi phục trong khoảng thời gian tương tự nhau. Với vai trò điều trị cứu nguy cho bệnh não nặng hoặc kéo dài, một số bác sĩ ung bướu cho rằng cân nhắc thuốc là hợp lý khi thiếu lựa chọn thay thế. Với vai trò dự phòng thường quy, bằng chứng không ủng hộ việc sử dụng. Bất kỳ ai gặp câu hỏi này, dù là bệnh nhân, người chăm sóc hay bác sĩ lâm sàng, đều nên xem đây là một quyết định chuyên khoa trong điều trị nội trú, được cân nhắc theo từng trường hợp, và xem những ca hồi phục nhanh là cơ sở đặt giả thuyết chứ không phải bằng chứng chứng minh.