Метиленовий синій при апное сну та хропінні: перевірка тверджень

На форумах про сон поширюється твердження приблизно такого змісту. Метиленовий синій покращує використання кисню клітинами, кажуть люди, і через кілька днів приймання вони перестали хропіти, прокидатися, задихаючись, і почали дихати всю ніч без маски. Фармакологічне підґрунтя цього твердження не вигадане. Метиленовий синій справді взаємодіє з перенесенням електронів у мітохондріях. Але в цьому міркуванні пропущено одну ланку: апное сну — це механічне порушення роботи верхніх дихальних шляхів, і зміна того, як клітина використовує кисень, ніяк не визначає, чи залишатиметься глотка відкритою.

Ця прогалина розділяє три речі, про які говорять так, ніби це одне й те саме: сам розлад, показники, що його визначають, і суб’єктивні повідомлення про кращу ніч.

Проблема полягає у прохідності дихальних шляхів

Під час сну м’язи, що утримують глотку відкритою, розслабляються. У деяких людей дихальні шляхи звужуються настільки, що повітря, проходячи крізь них, змушує м’які тканини вібрувати, і ця вібрація є хропінням. В інших дихальні шляхи повністю закриваються на десять секунд або довше — це апное, — або звужуються настільки, що потік повітря зменшується, а рівень кисню падає — це гіпопное. Епізод закінчується, коли падіння рівня кисню та зростання рівня вуглекислого газу спричиняють коротке пробудження, м’язовий тонус відновлюється, дихальні шляхи відкриваються, і людина знову засинає.

Важливі тут чинники — анатомічні та поведінкові. Форма щелепи, корінь язика, окружність шиї, прохідність носа, положення тіла, алкоголь, седативні засоби та глибина сну впливають на те, як часто закриваються дихальні шляхи. Препарат, який змінює використання кисню клітиною, не належить до жодного пункту цього переліку. Саме тому пояснення механізму, хоч би якими точними були його окремі частини, тут не застосовується. Воно описує іншу систему.

Що підраховує дослідження сну, а чого — ні

Полісомнограма реєструє потік повітря біля носа й рота, дихальні зусилля за допомогою поясів навколо грудної клітки та живота, насичення крові киснем за допомогою датчика на пальці, звук хропіння, положення тіла й електричну активність мозку, а також сигнали від очей і м’язів підборіддя, щоб можна було оцінити стадії сну та пробудження. Домашній тест на апное сну скорочує цей набір, зазвичай до потоку повітря, дихальних зусиль, оксиметрії та положення тіла.

Із цих каналів реєстрації отримують числові показники. Індекс апное-гіпопное — це кількість епізодів апное та гіпопное за годину сну. Індекс десатурації кисню підраховує падіння сатурації за годину. Індекс пробуджень підраховує переривання сну за годину. Поряд із ними у звіті зазначають загальний час сну, ефективність сну, час неспання після засинання та час у кожній стадії сну.

Ось що важливо для оцінювання будь-якого твердження про лікувальну дію. Кожен із цих показників вимірює те, що відбулося протягом конкретної ночі. Жоден із них не вимірює схильність дихальних шляхів до спадання. Цю схильність визначають опосередковано за результатами ночі, і надійність такого висновку залежить від того, наскільки ця ніч є типовою.

Кількість подій також нестабільна. У людини, яка більшу частину ночі проводить на боці, реєструватимуть менше подій. Положення тіла, стадія сну, закладеність носа, нещодавнє вживання алкоголю, зміна ваги, тип датчика потоку повітря та правила оцінювання впливають на результат, а перша ніч у лабораторії часто гірша за другу. Які б інші докази не були потрібні для твердження про лікувальну дію, необхідний дизайн дослідження, що враховує: результати двох послідовних ночей у тієї самої людини без лікування можуть відрізнятися.

Краща ніч — це не виміряна зміна

Симптоми, на підставі яких люди діють, — це враження: хропіння зменшилося, напади задухи припинилися, я краще спав, у мене більше енергії. Це реальний досвід, але водночас неточні міри обструкції дихальних шляхів.

Шкала сонливості Епворта пропонує людині оцінити ймовірність задрімати у восьми повсякденних ситуаціях. Піттсбурзький індекс якості сну містить запитання про попередній місяць. Обидва інструменти ґрунтуються на самооцінці людини, тому їх легко заповнювати, а їхні результати можуть легко змінюватися без зміни основної проблеми. Люди звертаються по лікування, коли почуваються найгірше, тож перше вимірювання вже зміщене в бік гірших значень, а наступне зазвичай виглядає кращим лише з цієї причини. Кожен, хто знає, що отримав лікування, очікує поліпшення.

Є конкретні причини, через які ніч може стати кращою без змін у дихальних шляхах. Пробудження, що фрагментує сон, може відбуватися без значної десатурації, а протягом ночі з глибоким сном таких пробуджень менше. У людини, яка випадково провела ніч на боці, реєструють менше подій. Ніщо з цього не є обманом; це звичайна причина розбіжностей між суб’єктивними повідомленнями та результатами оцінених досліджень.

Де насправді діє метиленовий синій

Метиленовий синій — окисно-відновний барвник. Він приймає й віддає електрони та може переносити їх від ділянок електрон-транспортного ланцюга до цитохрому c. В ізольованих мітохондріях мозку він збільшував вироблення АТФ і відновлював мембранний потенціал, коли комплекс I або комплекс III був пригнічений. У гепатоцитах мишей він захищав клітини, перенесення електронів у яких було заблоковане двома препаратами, а в астроцитах, позбавлених і глюкози, і кисню, покращував клітинне дихання.

Якщо прочитати подробиці, картина змінюється. У тих самих мітохондріях мозку метиленовий синій посилював утворення перекису водню і збільшував споживання кисню у стані спокою, не змінюючи дихання, стимульованого АДФ. Більше спожитого кисню, коли мітохондрія перебуває у стані спокою, не означає більше виробленої енергії. В ізольованих мітохондріях печінки щурів підвищення концентрацій знижувало коефіцієнти дихального контролю та спричиняло набухання, що автори описували як роз’єднання окисного фосфорилювання. Метиленовий синій не просто робить дихання ефективнішим; він змінює спряження між споживанням кисню та утворенням АТФ, причому напрямок змін залежить від концентрації.

Класична версія пояснення — що метиленовий синій пригнічує сигналізацію оксиду азоту — також не така однозначна, як її зазвичай подають. У культивованих гладком’язових клітинах легеневої артерії пригнічення накопичення циклічного ГМФ, спричиненого нітровазодилататорами та ендотеліальним фактором розслаблення, відтворювали шляхом утворення супероксиду, а метиленовий синій і сам утворював супероксид. У культивованих ендотеліальних клітинах без доступної глюкози концентрації понад приблизно 5 мікромолярів посилювали внутрішньоклітинний окисний стрес. Огляд літератури про залежність ефекту від дози описує цю закономірність як горметичну: проміжні дози підвищують активність цитохромоксидази, а вищі дози її знижують. Зі зростанням дози напрямок ефекту змінюється на протилежний.

Ще два вимірювання підтверджують ту саму думку. У собак метиленовий синій змінював співвідношення лактату до пірувату в артеріальній крові — маркер окисно-відновного стану тканин — і практично не впливав на серцевий викид, частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск. У добровольців, яким метиленовий синій вводили внутрішньовенно, загальний мозковий кровотік знижувався, а не зростав, що важко узгодити з уявленням, ніби препарат доставляє більше кисню до мозку.

Вимірювана біохімічна зміна без відповідної функціональної зміни — це закономірність, яку твердження має подолати, а не доказ того, що його вже підтверджено.

Три аргументи, які не усувають прогалину

Перший стосується носа. Закладений ніс змушує людей дихати ротом, а дихання ротом посилює хропіння, тож виникає спокуса лікувати носові симптоми й очікувати поліпшення всієї проблеми. Прохідність носа — один із чинників порушень дихання уві сні. Але це не саме спадання дихальних шляхів. Обструкція при апное сну відбувається за м’яким піднебінням і біля кореня язика, далі за ходом потоку повітря від носа, і жодна опублікована робота про метиленовий синій не показує, що він відкриває ці структури.

Другий — мітохондріальний аргумент, який наводять найчастіше. Ефективніше використання кисню клітинами — це твердження про тканинний метаболізм. Апное — це твердження про потік повітря. Під час обструктивного епізоду рівень кисню в артеріальній крові падає тому, що повітря перестало рухатися, а не тому, що клітини відмовилися його використовувати. Краще перенесення електронів усередині мітохондрії не відкриває закриту глотку, а якщо метиленовий синій підвищує споживання кисню у стані спокою, не змінюючи спряженого дихання, то в ніч зі зниженим рівнем кисню виникає питання про потребу в ньому, а не про його постачання.

Третій — окремий особистий досвід. Людина, яка пробує метиленовий синій, не може провести на собі сліпе дослідження, а для цього препарату проблема особливо гостра: це яскравий барвник. Сеча стає синьою, так само можуть забарвлюватися піт і сльози. Метиленовий синій також є потужним оборотним інгібітором моноаміноксидази A, що при прийманні всередину змінює обробку харчових амінів у кишківнику та має задокументовані ризики взаємодії із серотонінергічними препаратами. Такий стимулювальний ефект легко сприйняти як кращий сон, хоча він не є зміною у дихальних шляхах.

Усе це не означає, що людина помиляється щодо власних ночей. Це означає, що повідомлення про кращу ніч має супроводжуватися вимірюванням, перш ніж воно стане твердженням про апное.

Що потрібно довести

Якщо викласти прямо, переконливе твердження має спиратися на таке.

Діагноз, підтверджений дослідженням сну з оцінюванням результатів до початку лікування, із зазначенням ступеня тяжкості, щоб було з чим порівнювати.
Контрольну групу, що спостерігається одночасно, з рандомізованим розподілом. Оскільки кількість подій змінюється сама собою, неконтрольована серія спостережень «до і після» не може відокремити ефект лікування від цих коливань. Перехресний дизайн привабливий, але має власні проблеми: колір сечі виразно підказує, у якому періоді перебуває учасник.
Відвертий опис засліплення. У дослідженні помітно забарвленої сполуки потрібно пояснити, як врахували те, що учасники можуть бачити, до якої групи вони належать; плацебо з відповідним забарвленням — один зі способів це зробити.
Об’єктивну первинну кінцеву точку: зміну кількості подій за годину або індексу десатурації відносно вихідного рівня. Бали опитувальників належать до переліку вторинних показників, де їх можна чесно повідомляти, не роблячи основою твердження.
Достатню кількість зареєстрованих ночей, щоб урахувати коливання від ночі до ночі, що зазвичай означає більш ніж одну ніч за кожної умови.
Виміряне, а не припущене дотримання лікування.
Звітування про безпеку, відповідне досліджуваній популяції, зокрема людям, які приймають серотонінергічні препарати.
Результат, який оцінюватимуть, і план аналізу, визначені до збирання даних.

До цієї статті додано форму, яку можна заповнити для будь-якого конкретного твердження: форма порівняння результатів. Самодостатній HTML-файл також працює без інтернету, якщо зберегти його й відкрити у браузері.

Якби дослідження показало суттєве зменшення кількості подій за годину в людей із підтвердженим захворюванням, це був би разючий результат, який потребував би пояснення того, як сполука, що діє на перенесення електронів, вплинула на глотку.

Пов’язані матеріали цієї серії: докази щодо метиленового синього та сну, де розглянуто безсоння та час приймання, і паралельний розбір щодо метиленового синього при ХОЗЛ та низькому рівні кисню. Дві сторінки важливі, якщо ви застосовуєте це на практиці: як метиленовий синій впливає на пульсоксиметрію та лабораторні аналізи, оскільки барвник у крові змінює показання деяких приладів, і перелік запитань до лікаря про метиленовий синій.

Що робити натомість і що варто перевірити

Ніщо зі сказаного вище не є причиною припиняти терапію позитивним тиском у дихальних шляхах або відмовлятися від діагностичного дослідження сну. Вони залишаються еталонним стандартом, а ніч з апаратом дає вимірювання, яких добавка дати не може.

Якщо ви приймаєте метиленовий синій з іншої причини й погано спите, дослідіть сон за допомогою вимірювань, а не припущень. Попросіть числові показники: кількість подій за годину, індекс десатурації, час із сатурацією нижче дев’яноста відсотків та індекс пробуджень. Саме ці значення має змінювати лікування.

Єдиний параметр, який покупець справді може перевірити, — це склад продукту. Чистота визначає різницю між матеріалом, що відповідає фармакопейній специфікації, і тим, що їй не відповідає, а практичний шлях до найвищої доступної чистоти — відповідність монографії Фармакопеї США на метиленовий синій. Багато продавців, які заявляють про таку відповідність, перевіряють лише важкі метали й на цьому зупиняються. Blupreme співпрацює з фармацевтичним виробником, перевіряє повну специфікацію, зокрема ідентичність, чистоту, органічні домішки, залишкові розчинники, елементні домішки, залишок після прожарювання, мікробіологічні межі та бактеріальні ендотоксини, і публікує повний сертифікат аналізу для партії. Ця документація показує, що міститься в матеріалі. Вона не свідчить, що матеріал лікує апное сну.