Аналізи на органічні кислоти та метиленовий синій: що означають результати

Аналіз на органічні кислоти сам по собі не може встановити, що вам потрібен метиленовий синій. Органічні кислоти в сечі — це метаболіти, які можна виміряти й обґрунтовано використовувати для дослідження метаболічних захворювань. Однак точне вимірювання речовини, встановлення причини відхилення результату та прогнозування користі від препарату — три окремі завдання.

Джерела, розглянуті для цього посібника, не підтвердили наявності валідованої сукупності показників органічних кислот у сечі, за якою можна відбирати людей для лікування метиленовим синім. Отже, звіт може містити реальне відхилення, тоді як додана до нього рекомендація щодо лікування залишається необґрунтованою.

Що вимірює аналіз на органічні кислоти

До органічних кислот належать проміжні сполуки та продукти розпаду, що утворюються в метаболічних шляхах. Аналіз сечі досліджує те, що потрапляє до зібраного зразка. Він не вимірює безпосередньо вироблення АТФ у ваших м’язах чи транспорт електронів у вашому мозку.

Скринінговий аналіз на органічні кислоти Mayo Clinic Laboratories використовує газову хроматографію з мас-спектрометрією та надає якісну інтерпретацію відхилень рівнів органічних кислот для дослідження вроджених порушень метаболізму. Mayo зазначає, що інтерпретація залежить від таких обставин, як гостре захворювання, приймання добавок і те, чи організм утворює тканини, чи розщеплює запаси енергії.

Таке клінічне застосування не підтверджує обґрунтованість кожної інтерпретації, яку пропонує будь-яка комерційна панель аналізів. Аналіз, який рекламують як «OAT», може визначати інші сполуки, використовувати інші референтні інтервали або супроводжуватися додатковими твердженнями про поживні речовини, мікроорганізми чи нейромедіатори. Точний метод і призначення важливіші за абревіатуру.

Позначка про відхилення — це порівняння, а не діагноз

Почніть із повного звіту: назви визначуваної речовини, зразка, одиниць вимірювання, референтного інтервалу, умов збору та інтерпретації лабораторії. Концентрація та значення, виражене відносно креатиніну сечі, — різні величини. Не слід порівнювати результати з різних звітів, не перевіривши спосіб їх подання.

Референтний інтервал описує популяцію, яку лабораторія використовує для порівняння за визначених умов. Він не є автоматично порогом для призначення лікування. Незначне підвищення ставить питання про те, чому значення відрізняється; саме по собі воно не визначає причину. «Оптимальний» діапазон, вужчий за лабораторний інтервал, потребує окремого обґрунтування.

Пояснення FDA-NIH щодо валідації біомаркерів розрізняє аналітичну валідацію — чи вимірює аналіз те, для чого він призначений, — і клінічну валідацію — чи підтверджує результат запропоновану клінічну інтерпретацію. Якісне лабораторне вимірювання не робить обґрунтованими всі подальші твердження.

Наприклад, високий рівень малату може спонукати лікаря розглянути загальну сукупність показників метаболітів, симптоми та можливі альтернативні пояснення. Якщо провести лінію від малату на схемі метаболічного шляху до нібито потреби в метиленовому синьому, це означатиме пропустити таке дослідження. Для порівняння, експериментальні вимірювання функції мітохондрій оцінюють інші кінцеві показники в контрольованих умовах.

Що насправді виявило наведене дослідження мітохондріальних порушень

У ретроспективному дослідженні Брюса Баршопа 2004 року дослідники розглянули 3,646 аналізів сечі, зокрема 258 зразків від 67 пацієнтів із відомими порушеннями мітохондріального окиснення та 176 зразків від 21 пацієнта з органічними ацидеміями. Це кількості зразків і пацієнтів, а не взаємозамінні розміри вибірки.

Лактат сечі та більшість проміжних сполук циклу Кребса погано розрізняли групи. Фумарат і малат були інформативнішими, але за обраних у дослідженні порогових значень вони виявляли лише близько 25–30% пацієнтів із мітохондріальними захворюваннями за частоти хибнопозитивних результатів 5%. Ці дослідницькі порогові значення не є універсальними діагностичними порогами для сучасної панелі аналізів.

Це було дослідження діагностичних кореляцій у зразках, надісланих на аналіз. У ньому не застосовували метиленовий синій, не порівнювали його з плацебо й не перевіряли, чи передбачає сукупність показників сечі поліпшення стану. Воно обґрунтовує дослідження меж інтерпретації метаболітів, а не використання результату для вибору схеми лікування.

Лактат потребує власного контексту

Лактат сечі, лактат крові та співвідношення лактату до пірувату в крові — різні показники. Позначка про відхилення лактату в сечі не може замінити вимірювань у крові, зібраній належним чином.

Консенсусна заява Товариства мітохондріальної медицини пояснює, що лактат крові може підвищуватися через артефакти, пов’язані зі збором зразка, або через стани, відмінні від первинного мітохондріального захворювання. Співвідношення лактату до пірувату інформативне лише за підвищеного лактату. Нормальний лактат також не дає змоги надійно виключити мітохондріальне захворювання.

У цій самій заяві аналіз органічних кислот у сечі розглядається як частина ширшого обстеження, яке може включати аналізи крові та генетичний аналіз. Підтверджувальні дослідження залежать від підозрюваного порушення та клінічних даних. Повторний аналіз сумнівного зразка може усунути одну невизначеність; для підтвердження механізму захворювання може знадобитися зовсім інший аналіз. Жоден із цих кроків не прогнозує автоматично відповідь на метиленовий синій.

«Маркери нейромедіаторів» потребують визначеного клінічного призначення

Гомованілінова кислота, або HVA, — метаболіт дофаміну. Цей біохімічний зв’язок не робить результат аналізу HVA в сечі прямим вимірюванням дофаміну в мозку чи підставою для призначення препарату, що впливає на метаболізм моноамінів.

Аналіз HVA в сечі від Mayo має визначені застосування, зокрема оцінювання пухлин, що секретують катехоламіни, та окремих спадкових порушень метаболізму катехоламінів. У його описі також зазначено вплив лікарських засобів на результати. Це конкретні діагностичні ситуації, а не підтвердження загального пояснення втоми чи симптомів, пов’язаних із настроєм, через «низький рівень нейромедіаторів».

Запитайте, яке порушення має виявляти зазначений у звіті маркер, як цю інтерпретацію валідовано в подібних пацієнтів і що могло б її підтвердити. Назва метаболічного шляху дає гіпотезу. Вона не встановлює клінічного значення окремого низького чи високого показника.

Контрольний список доказів для переходу від аналізу до лікування

Користуйтеся цією таблицею, оцінюючи рекомендацію на основі аналізу. Записуйте конкретний документ або дослідження, що підтверджує кожну відповідь. Невідома відповідь залишається невідомою; це не система балів, яка дозволяє призначити комусь лікування.

Рівень доказів	Конкретні запитання	Що могло б підтвердити твердження?	Що залишається недоведеним?
Аналітична валідність	Яку саме речовину, метод, одиниці вимірювання та зразок використано? Чи дотримано вимог щодо поводження зі зразком і перевірок інтерференції?	Документація лабораторного методу, контроль якості та точність на рівні, зазначеному в результаті	Причина результату або користь препарату
Інтерпретація референтного інтервалу	Чи відповідає інтервал віку людини та способу подання показників? Чи відтворюється відхилення, коли повторення аналізу клінічно доцільне?	Лабораторний інтервал і контекстна інтерпретація повної сукупності показників	Що кожна позначка про відхилення означає захворювання або потребує корекції
Діагностична валідність	Який діагноз пропонується? Як часто цей результат трапляється за інших станів або за відсутності захворювання?	Дослідження в цільовій популяції пацієнтів разом із відповідними підтверджувальними біохімічними, генетичними чи іншими аналізами	Що діагноз прогнозує користь від метиленового синього
Предиктивна валідність	Чи була користь від метиленового синього порівняно з альтернативою більшою в людей із такою сукупністю показників аналізу, ніж у людей без неї?	Заздалегідь визначений аналіз біомаркерів із порівнянням лікування та контролю	Що спостережувана кореляція визначає тих, хто відповість на лікування
Клінічна користь	Чи поліпшила допомога, керована результатами аналізу, симптоми, функціонування або інший значущий результат за прийнятної шкоди?	Контрольовані дані про результати для пацієнтів за фактичного лікування та стратегії тестування	Що саме лише зниження рівня метаболіту означає поліпшення здоров’я

Визначення предиктивного біомаркера FDA-NIH пояснює, чому порівняння лікування важливі. Кращі результати серед людей із маркером, які отримували лікування, можуть відображати їхній вихідний прогноз. Для встановлення предиктивного значення зазвичай потрібно порівнювати лікування з контролем у групах із різним статусом маркера. Навіть успішне випробування, до якого включили лише пацієнтів із позитивним маркером, саме по собі не довело б, що цей маркер потрібен для відбору тих, хто відповість на лікування.

Що робити з рекомендацією

Принесіть повний звіт і цитоване дослідження лікарю, який оцінює симптоми. Запитайте, якому пункту контрольного списку насправді відповідають докази. Скористайтеся посібником із перевірки онлайн-протоколів, щоб перевірити, чи не подано діагностичну публікацію як доказ на користь лікування.

Для ME/CFS корисний результат мав би стосуватися самого захворювання та його наслідків для функціонування, зокрема нездужання після навантаження. Зміна результату аналізу сечі або короткочасне відчуття припливу енергії не відповідає на це питання.

Панель аналізів сечі також не встановлює сумісності лікарських засобів. Інформація щодо призначення PROVAYBLUE вказує на серйозні серотонінергічні взаємодії та протипоказання до застосування за дефіциту G6PD. Ці питання потребують окремої клінічної оцінки, як описано в матеріалі про запитання, які варто поставити перед розглядом застосування метиленового синього.

Повідомте лабораторію про будь-яке застосування метиленового синього. Задокументована лабораторна інтерференція залежить від методу; інтерференція під час аналізу сечі тест-смужкою не доводить інтерференції в кожному мас-спектрометричному аналізі. Лікар, який призначив аналіз, і лабораторія мають вирішити, чи можна інтерпретувати результат і як організувати подальший збір зразків.