Uyku apnesi ve horlama için metilen mavisi: iddianın sınanması

Uyku forumlarında kabaca şu biçimde bir iddia dolaşıyor. İnsanlar, metilen mavisinin hücrelerde oksijen kullanımını iyileştirdiğini ve birkaç gün kullandıktan sonra horlamalarının durduğunu, nefes nefese uyanmayı bıraktıklarını ve gece boyunca maskesiz nefes almaya başladıklarını söylüyor. Bu iddiaya dayanak olarak sunulan farmakoloji uydurma değil. Metilen mavisi gerçekten de mitokondriyal elektron aktarımıyla etkileşime girer. Ancak bu akıl yürütme bir adımı atlıyor: uyku apnesi, üst hava yolunun mekanik bir sorunudur ve bir hücrenin oksijeni kullanma biçimini değiştirmek, boğazın açık kalıp kalmamasını değiştirmez.

Bu boşluk, tek bir şeymiş gibi konuşulan üç unsuru birbirinden ayırır: rahatsızlığın kendisi, onu tanımlayan ölçümler ve daha iyi bir gece geçirildiğine dair bildirilen deneyim.

Rahatsızlık, bir tesisat sorunudur

Uyku sırasında boğazı açık tutan kaslar gevşer. Bazı kişilerde hava yolu, içinden geçen havanın yumuşak dokuyu titreştireceği kadar daralır; bu titreşim horlamadır. Diğerlerinde hava yolu on saniye veya daha uzun süre tamamen kapanır; buna apne denir. Ya da hava akışının azalmasına ve oksijenin düşmesine yol açacak kadar daralır; buna da hipopne denir. Düşen oksijen ve yükselen karbondioksit kısa süreli bir uyanıklık tepkisini tetiklediğinde olay sona erer: kas tonusu geri gelir, hava yolu açılır ve kişi yeniden uykuya döner.

İlgili değişkenler anatomik ve davranışsaldır. Çene yapısı, dil kökü, boyun çevresi, burun açıklığı, vücut pozisyonu, alkol, sedatifler ve uyku derinliği, hava yolunun ne sıklıkla kapandığını değiştirir. Bir hücrenin oksijeni farklı biçimde kullanmasını sağlayan bir ilaç bu listede yer almaz. Mekanizmaya dayanan açıklamanın, tek tek bileşenleri ne kadar doğru olursa olsun, bu duruma uygulanamamasının nedeni budur. Bu açıklama farklı bir sistemi tarif eder.

Uyku incelemesi neyi sayar, neyi saymaz?

Polisomnogram; burun ve ağızdaki hava akışını, göğüs ve karın çevresindeki bantlardan solunum çabasını, parmak probundan oksijen satürasyonunu, horlama sesini, vücut pozisyonunu ve beynin elektriksel aktivitesini kaydeder. Göz ve çene kaslarına ait kanallar da kayda eklenir; böylece uyku evreleri ve uyanıklık tepkileri puanlanabilir. Evde yapılan uyku apnesi testi bu kapsamı daraltır; genellikle hava akışı, solunum çabası, oksimetri ve pozisyonla sınırlıdır.

Bu kanallardan sayısal değerler elde edilir. Apne-hipopne indeksi, uyku saati başına apne ve hipopne sayısıdır. Oksijen desatürasyon indeksi, saat başına satürasyon düşüşlerini sayar. Uyanıklık tepkisi indeksi, saat başına uyku kesintilerini sayar. İnceleme bunların yanında toplam uyku süresini, uyku verimliliğini, uykuya daldıktan sonra uyanık geçirilen süreyi ve her uyku evresinde geçirilen süreyi de bildirir.

Herhangi bir tedavi iddiasını değerlendirirken önemli olan nokta şudur: bu sayıların her biri, belirli bir gecede olan bir şeyi ölçer. Hiçbiri hava yolunun çökme eğilimini ölçmez. Bu eğilim, o geceye ait verilerden çıkarılır ve çıkarımın güvenilirliği, gecenin kişinin olağan durumunu ne ölçüde temsil ettiğine bağlıdır.

Olay sayıları da sabit değildir. Gecenin daha büyük bölümünü yan yatarak geçiren bir kişide daha az olay kaydedilir. Vücut pozisyonu, uyku evresi, burun tıkanıklığı, yakın zamanda alkol tüketimi, kilo değişimi, hava akışı sensörünün türü ve puanlama kuralları sonucu değiştirir. Laboratuvardaki ilk gece de çoğu zaman ikincisinden daha kötüdür. Bir tedavi iddiası başka ne gerektirirse gerektirsin, aynı kişinin tedavi almadan geçirdiği art arda iki gecenin farklı sonuçlar verebilmesini hesaba katan bir tasarım gerektirir.

Daha iyi bir gece, ölçülen bir değişiklik değildir

İnsanların harekete geçmesine yol açan belirtiler izlenimlere dayanır: horlama azaldı, nefes nefese uyanma durdu, daha iyi uyudum, daha enerjik hissediyorum. Bunlar gerçek deneyimlerdir, ancak hava yolu tıkanıklığını ölçmek için zayıf göstergelerdir.

Epworth Uykululuk Ölçeği, kişiden günlük yaşamda karşılaşılan sekiz durumda uyuklama olasılığını değerlendirmesini ister. Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi ise önceki ayı sorgular. Her ikisi de kişinin kendi durumuna ilişkin anlatımıdır. Bu özellikleri, onları hem doldurmayı kolaylaştırır hem de altta yatan sorun değişmeden sonuçlarının değişebilmesine yol açar. İnsanlar kendilerini en kötü hissettiklerinde tedavi arar; dolayısıyla ilk ölçüm zaten kötü uç yönünde yanlıdır ve sonraki ölçüm yalnızca bu nedenle daha iyi görünme eğilimindedir. Bir tedavi aldığını bilen herkes iyileşme bekler.

Hava yolunda hiçbir değişiklik olmadan bir gecenin daha iyi geçmesini sağlayan somut yollar vardır. Uykuyu bölen bir uyanıklık tepkisi, belirgin bir desatürasyon olmadan da ortaya çıkabilir ve derin uykunun ağırlıkta olduğu bir gecede bunlar daha az görülür. Geceyi tesadüfen yan yatarak geçiren bir kişide daha az olay kaydedilir. Bunların hiçbiri aldatma değildir; öznel bildirimler ile puanlanmış incelemelerin uyuşmamasının olağan nedenleridir.

Metilen mavisi gerçekte nerede etki gösterir?

Metilen mavisi bir redoks boyasıdır. Elektron alır ve verir; bunları elektron taşıma zincirinin bazı bölümlerinden sitokrom c'ye taşıyabilir. İzole beyin mitokondrilerinde, kompleks I veya kompleks III inhibe edildiğinde ATP üretimini artırmış ve membran potansiyelini yeniden sağlamıştır. Fare hepatositlerinde, elektron taşınması iki ilaçla engellenmiş hücreleri korumuş; hem glikozdan hem de oksijenden yoksun bırakılmış astrositlerde ise hücresel solunumu iyileştirmiştir.

Ayrıntılar okunduğunda tablo değişir. Aynı beyin mitokondrilerinde metilen mavisi, ADP ile uyarılan solunumu değiştirmeden hidrojen peroksit üretimini artırmış ve dinlenim durumundaki oksijen tüketimini yükseltmiştir. Bir mitokondri dinlenim durumundayken daha fazla oksijen tüketilmesi, daha fazla enerji üretilmesi anlamına gelmez. İzole sıçan karaciğeri mitokondrilerinde artan konsantrasyonlar solunum kontrol oranlarını düşürmüş ve şişmeye yol açmıştır. Yazarlar bunu oksidatif fosforilasyondaki eşleşmenin bozulması olarak tanımlamıştır. Metilen mavisi yalnızca solunumu daha verimli hâle getirmez; oksijen tüketimi ile ATP üretimi arasındaki eşleşmeyi, konsantrasyona bağlı olarak farklı yönlerde değiştirir.

Metilen mavisinin nitrik oksit sinyallemesini inhibe ettiği şeklindeki klasik açıklama da genellikle anlatıldığı kadar net değildir. Kültürdeki pulmoner arter düz kas hücrelerinde, nitrovazodilatörler ve endotelden türetilen gevşetici faktörün yol açtığı siklik GMP birikiminin inhibisyonu süperoksit üretilerek de elde edilmiştir; metilen mavisi de kendisi süperoksit üretmiştir. Glikoz bulunmayan ortamda kültüre alınmış endotel hücrelerinde, yaklaşık 5 mikromoların üzerindeki konsantrasyonlar hücre içi oksidan stresi artırmıştır. Doz-yanıt literatürüne ilişkin bir derleme, bu örüntüyü hormetik olarak tanımlar: orta düzeydeki dozlar sitokrom oksidaz aktivitesini artırırken daha yüksek dozlar azaltır. Doz yükseldikçe etkinin yönü tersine döner.

İki ölçüm daha aynı noktayı gösterir. Köpeklerde metilen mavisi, dokunun redoks durumunun bir göstergesi olan arteriyel laktat/pirüvat oranını değiştirmiş; kalp debisini, kalp hızını ve arteriyel basıncı ise büyük ölçüde değiştirmemiştir. İntravenöz metilen mavisi verilen insan gönüllülerde toplam beyin kan akımı artmak yerine azalmıştır. Bu sonuç, ilacın beyne daha fazla oksijen ulaştırdığı fikriyle kolayca bağdaştırılamaz.

Karşılık gelen bir işlevsel değişiklik olmadan ölçülebilir bir biyokimyasal değişiklik görülmesi, iddianın aşması gereken örüntüdür; iddianın zaten doğrulandığının kanıtı değildir.

Aradaki boşluğu kapatmayan üç sav

İlki burunla ilgilidir. Tıkalı bir burun, insanları ağızdan nefes almaya yöneltir; ağızdan nefes almak da horlamayı kötüleştirir. Bu nedenle burun belirtilerini tedavi edip sorunun bütünüyle düzelmesini beklemek caziptir. Burun açıklığı, uykuda solunum bozukluklarına katkıda bulunan etkenlerden biridir. Hava yolunun çökmesiyle aynı şey değildir. Uyku apnesinde tıkanıklık, burnun ilerisinde, yumuşak damağın arkasında ve dil kökünde meydana gelir. Metilen mavisi üzerine yayımlanmış çalışmaların hiçbiri, bu yapıları açtığını göstermez.

İkincisi, en sık öne sürülen mitokondri savıdır. Hücrelerin oksijeni daha etkili kullanması, doku metabolizmasıyla ilgili bir ifadedir. Apne ise hava akışıyla ilgilidir. Obstrüktif bir olay sırasında arteriyel oksijen, hücreler oksijeni kullanmadığı için değil, hava hareketi durduğu için düşer. Bir mitokondrinin içinde elektronları daha iyi taşımak, kapalı bir farinksi yeniden açmaz. Metilen mavisi, ATP üretimiyle eşleşmiş solunumu değiştirmeden dinlenim durumundaki oksijen tüketimini artırıyorsa, oksijenin düşük olduğu bir gecede ortaya çıkan soru oksijenin sağlanmasıyla değil, oksijen ihtiyacıyla ilgilidir.

Üçüncüsü anekdottur. Metilen mavisini deneyen bir kişi, kendi üzerinde körlenmiş bir çalışma yürütemez. Bu ilaçta sorun özellikle belirgindir: metilen mavisi canlı renkli bir boyadır. İdrar maviye döner; ter ve gözyaşı da maviye dönebilir. Metilen mavisi ayrıca monoamin oksidaz A'nın güçlü ve geri dönüşümlü bir inhibitörüdür. Bu özellik, ağızdan alındığında bağırsakların besinlerle alınan aminleri işleme biçimini değiştirir ve serotonerjik ilaçlarla belgelenmiş etkileşim riskleri taşır. Bu tür bir uyarıcı etki, hava yolunda değişiklik olmadan da kolaylıkla daha iyi uyuma şeklinde algılanabilir.

Bunların hiçbiri, kişinin kendi geceleri hakkındaki deneyiminde yanıldığını ileri sürmez. İleri sürülen nokta şudur: daha iyi bir gece geçirildiğine dair bir bildirim, apne hakkında bir iddiaya dönüşmeden önce bir ölçümle desteklenmelidir.

İddianın neyi göstermesi gerekir?

Açıkça ifade edildiğinde, güvenilir bir iddianın gereklilikleri şöyledir.

Tedavi başlamadan önce puanlanmış bir uyku incelemesiyle doğrulanmış ve şiddeti belirtilmiş bir tanı; böylece karşılaştırma yapılabilecek bir başlangıç noktası bulunur.
Eş zamanlı, randomize bir kontrol grubu. Olay sayıları kendiliğinden değiştiği için kontrolsüz bir önce-sonra serisi, tedavi etkisini bu değişimden ayıramaz. Çapraz geçişli bir tasarım caziptir, ancak kendi sorunlarını da beraberinde getirir: idrar rengi, katılımcının hangi dönemde olduğuna ilişkin güçlü bir ipucudur.
Körlemenin açık ve dürüst biçimde açıklanması. Görünür biçimde renkli bir bileşiğin incelendiği çalışma, katılımcıların hangi kolda olduklarını görebilmesi sorununu nasıl ele aldığını belirtmelidir. Rengi eşleştirilmiş bir plasebo kullanmak bunun bir yoludur.
Nesnel bir birincil sonlanım noktası: başlangıca göre saat başına olay sayısındaki veya desatürasyon indeksindeki değişim. Anket puanları ikincil sonlanım noktaları arasında yer almalıdır; böylece iddianın temelini oluşturmadan dürüstçe raporlanabilirler.
Geceden geceye değişkenliği hesaba katmaya yetecek sayıda kayıtlı gece; bu da genellikle her koşulda birden fazla gece anlamına gelir.
Tedaviye uyumun varsayılmak yerine ölçülmesi.
Serotonerjik ilaç kullanan kişileri de içeren çalışma popülasyonuna uygun güvenlilik raporlaması.
Veriler toplanmadan önce belirlenmiş bir sonuç ve analiz planı.

Belirli herhangi bir iddiayı değerlendirmek için doldurabileceğiniz bir çalışma sayfası bu makaleyle birlikte sunulmuştur: sonuç karşılaştırma çalışma sayfası. Bağımsız HTML dosyası, kaydedilip bir tarayıcıda açıldığında çevrimdışı da çalışır.

Bir çalışma, hastalığı doğrulanmış kişilerde saat başına olay sayısında anlamlı bir düşüş bildirseydi, bu dikkat çekici bir sonuç olurdu ve elektron aktarımı üzerinde etkili bir bileşiğin farinkse nasıl etki ettiğinin açıklanmasını gerektirirdi.

Bu seride ilgili okumalar: uykusuzluğu ve dozun alınma zamanını ele alan metilen mavisi ve uykuya ilişkin kanıtlar ile benzer bir değerlendirme sunan KOAH ve düşük oksijen düzeylerinde metilen mavisi. Bunu uygulamada kullanıyorsanız iki sayfa önemlidir: kandaki bir boya bazı cihazların bildirdiği değerleri değiştirdiği için metilen mavisinin nabız oksimetrisi ve laboratuvar testleri üzerindeki etkileri ve metilen mavisi hakkında bir klinisyene sorulacak sorular listesi.

Bunun yerine ne yapılmalı ve kontrol etmeye değer bir nokta

Yukarıdakilerin hiçbiri, pozitif hava yolu basıncı tedavisini bırakmak veya tanı amaçlı uyku incelemesini atlamak için bir neden değildir. Bunlar referans standart olmaya devam eder ve bir cihazla geçirilen gece, bir takviyenin sağlayamayacağı ölçümler üretir.

Başka bir nedenle metilen mavisi kullanıyorsanız ve kötü uyuyorsanız, uykunuzu çıkarımlarla değerlendirmek yerine ölçtürün. Sayısal değerleri isteyin: saat başına kaç olay olduğu, desatürasyon indeksi, yüzde doksanın altında satürasyonla ne kadar süre geçirildiği ve uyanıklık tepkisi indeksi. Bir tedavinin değiştirmesi gereken değerler bunlardır.

Bir alıcının gerçekten doğrulayabileceği tek değişken, ürünün içeriğidir. Saflık, farmakope spesifikasyonuna uygun bir madde ile uygun olmayan bir madde arasındaki farkı belirler. Mevcut en yüksek saflığa ulaşmanın pratik yolu, Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi'nin metilen mavisi monografına uygunluktur. Bu uygunluğu iddia eden birçok satıcı yalnızca ağır metalleri test eder ve bununla yetinir. Blupreme, bir farmasötik üreticiyle çalışır; kimlik, saflık, organik safsızlıklar, kalıntı çözücüler, elementel safsızlıklar, yakma kalıntısı, mikrobiyal limitler ve bakteriyel endotoksinler dâhil olmak üzere spesifikasyonun tamamını test eder ve partiye ait eksiksiz analiz sertifikasını yayımlar. Bu belgeler, maddenin içinde ne olduğunu gösterir. Maddenin uyku apnesini tedavi ettiğini göstermez.