Metilen gögüniň taryhy: boýagdan dermana we ylmy barlaga çenli

Metilen gögi dermanhana ýetmezinden öň näsaga ýetdi.

Paul Guttmann bilen Paul Ehrlichiň 1891-nji ýylda boýagyň malýariýada ulanylyşy baradaky hasabatynda iki temperatura diagrammasy bar. Ikinjisi 13 July-dan 5 August-a çenli döwri öz içine alýar we bejergi her gün boýunça gyrada ýazylan. 18 we 19 July-daky ýazgylarda "1 × 0,05 Methylenblau" diýilýär. Ondan soňky günlerde şol mukdaryň bäş we ýedi dozasy görkezilýär, 22 July-a çenli bolsa ýazga az mukdarda hinin hem goşulýar. Diagrammanyň birinji ýarymynda 37 °C bilen 39.5 °C arasynda üýtgäp duran gyzgynlyk çyzygy boýag ulanylandan soň tekizleşýär we galan üç hepdäniň dowamynda takmynan 36 °C bilen 37.5 °C arasynda galýar.

Näsag şol iki adamyň biridi; makalada olar öý hyzmatkäri we deňizçi hökmünde häsiýetlendirilýär. Olaryň alan birleşmesi on bäş ýyllap täjirçilik dokma boýagy bolupdy we bu iki adam belli bir organizmi nyşana alýan doly sintetiki derman bilen bejerilendigi ýazga geçirilen ilkinji adamlaryň arasynda durýar.

Ilki boýag bardy

Täjirçilik taýdan üstünlik gazanan ilkinji sintetiki boýagy William Henry Perkin 1856-njy ýylda döretdi. Perkin on sekiz ýaşyndady, Easter dynç alyşynda öý laboratoriýasynda işleýärdi we hinini sintez etmäge synanyşýardy. Munuň ýerine gara galyndy aldy, ony eredip gördi we ýüpege örän gowy berkidýän reňki tapdy. Ol muny 1856-njy ýylyň August aýynda patentledi we 1857-nji ýylyň ahyryna çenli Londondaky ýüpek boýag kärhanasyny üpjün edýän zawody bardy.

1875-nji ýylda Adolf von Baeyer gyzyl boýag sintez edip, oňa grekçe daň diýen manyny berýän Eos sözünden ugur alyp eozin diýip at berdi. 1876-njy ýylda şol wagt Badische Anilin- und Soda-Fabrik laboratoriýasynyň müdiri bolan Heinrich Caro, Baeyer bilen bilelikde metilen gögüni pagta üçin aniline esaslanýan boýag hökmünde işläp taýýarlady. Onuň himiki gurluşy takmynan dokuz ýyl geçýänçä doly kesgitlenmedi.

Şol gelip çykyş maddanyň atlandyrylyşynda häzirem görünýär. "Metilen gögi" himiki düşündiriş däl-de, boýag katalogyndan gelen söwda adydyr. Bu at bilen göz öňünde tutulýan birleşme metiltioniniý hlorididir we kimdir biri maddany çekip ölçäp başlan badyna ýa-da spesifikasiýany okaýan mahaly adyň, duzuň we onuň gidratlarynyň arasyndaky tapawutlar ähmiýetli bolýar.

Reňklemek köpri boldy

Boýag kärhanalaryndan hassahana barýan ýol mikroskopdan geçdi we ol metilen gögi heniz ýok wagty başlandy. Wilhelm Erb 1865-nji ýylda pikrin kislotasyny ulanyp, gana sintetiki boýag ulanan ilkinji adam boldy we käbir gyzyl gan öýjükleriniň içinde tor görnüşli gurluş gördi.

Paul Ehrlichiň 1878-nji ýyldaky doktorlyk dissertasiýasy gistologik reňklemegi dokma önümlerini boýamak bilen deňeşdirip, ikisiniň hem himiki reaksiýalardygyny öňe sürdi. Robert Kochuň ýolbaşçylygynda inçekesel basillasy bilen işläp, ol anilin boýaglaryny kislotaly we esasly toparlara böldi we her toparyň öýjügiň dürli böleklerini reňkleýändigini görkezdi. 1880-nji ýylda ol ikisini birleşdirdi: üstündäki suwuklyk durulaşýança doýgun metilen gögi erginini kislotaly fuksine guýdy. Onuň neutralen Farbkörper ýa-da bitarap reňkleýji diýip atlandyran netijesi bir reňkiň ýerine üç reňk berdi, öň görünmeýän polimorfýadro öýjüklerindäki granulalary ýüze çykardy we ilkinji leýkosit differensial sanawyny mümkin etdi. Şol granulalar garyndynyň iki bölegini hem kabul edýändigi sebäpli, Ehrlich olary göterýän öýjükler üçin neýtrofil adalgasyny döretdi.

Iki ýyl soň Koch inçekesel basillasyny tapmak üçin metilen gögüni ulandy, 1883-nji ýylda bolsa Ehrlich usuly kämilleşdirdi. 1886-njy ýylda ol başga görnüşli gözegçiligi neşir etdi: boýagy diri haýwanlara sanjyp, her organyň ony näderejede güýçli kabul edýändigini deňeşdirdi we onuň beýni hem-de nerw dokumasyna aýratyn güýçli ýakynlygynyň bardygy diýen netijä geldi. Ol bu ýakynlygy boýagyň öňki ýyl gözegçilik eden okislenme-gaýtarylma sikline baglady. Şol sikl sebäpli hem metilen gögi ergini kislorody sarp edilende reňkini ýitirýär we howa gaýdyp gelende reňkini täzeden alýar. Şol sikliň netijelerini ilkinji gezek ölçän tejribeler has soňky onýyllyga degişlidir, mehanizmiň özi bolsa taryhdan aýratyn mowzukdyr.

Parazit we gyrmyzy ýadro

Alphonse Laveran 1880-nji ýylda täze, reňklenmedik gany barlap, malýariýa parazitini tapdy. Ony guradylan gan çyrşagynda yzygiderli görmek üçin reňkleme gerekdi, şol döwrüň reňkleýjileri bolsa diňe gyzyl we gök reňk berýärdi.

1888-nji ýylda polýak patology Czesław Cheçinski kislotaly fuksini eozin bilen çalşyp, metilen gögi bilen eoziniň garyndysyny döretdi. Onuň usulynyň esasyny düzen ýagdaý 1887-nji ýylyň 30 September güni malýariýadan ölen esgerdi. Gan preparatlarynda Cheçinski häzirki wagtda Plasmodium malariae diýlip tanalýan gök papatýa görnüşli şekilleri we häzirki wagtda Plasmodium falciparum-yň gametositleri diýlip tanalýan orak görnüşli şekilleri gördi. Netije keseli düşündirýän iki bäsdeş çaklamanyň ikisini hem bir wagtda ret etdi: miazma teoriýasyny we Edwin Klebs bilen Corrado Tommasi-Crudeli tarapyndan malýariýanyň bakteriýa sebäpli döreýändigi baradaky pikiri.

Parazit görünýärdi. Ýadrosy bolsa görünmeýärdi, bu hem onuň tebigaty baradaky soragy açyk galdyrýardy. Breslaudaky lukman Ernst Malachowski bu meseläni ilki tötänden, soň bolsa bilgeşleýin çözdi. Ol 1889-njy ýylda bir preparatda plazmodial ýadronyň tapawutly reňklenýändigini gördi, ýöne muny gaýtalap bilmedi. Metilen gögüni kislotaly etmek kömek etmedi. Ony boraks bilen aşgarlaşdyrmak bolsa täsiri her gezek berdi. Ol usuly 15 June 1890-da açyk görkezdi we şol ýylda neşir etdi, has doly usuly bolsa August 1891-de çap etdi.

Dmitri Romanowsky öz wersiýasyny September 1891-de neşir etdi. Onuň iň gowy netijeleri iki aýdan gowrak wagt bäri üns berilmedik, heňlän metilen gögi ergininiň çüýşesinden geldi. Malachowskiniň düşündirişi bilgeşleýin taýýarlanan we öz sözleri bilen aýdylanda aňsat gaýtalanyp bilinýän usuldy; Romanowskiniň usuly bolsa diňe bir gezek işlän öli ýol boldy. Muňa garamazdan, eponim Romanowskä berildi we ýadrony görünýän eden gyrmyzy reňki kimiň döredenligi baradaky jedel öz resminamalary bolan aýratyn wakadyr.

Surat: Guttmann bilen Ehrlichiň 1891-nji ýyldaky hasabatyndaky ikinji temperatura diagrammasy. Ýokarky bölüm 13-den 24 July-a çenli, aşaky bölüm bolsa 25 July-dan 5 August-a çenli döwri öz içine alýar; gyradaky ýazgylarda berlen dozalar görkezilýär we ýazgynyň soňky üç hepdesinde temperatura kadaly derejä golaý galýar. Krafts, Hempelmann we Skórska-Stania üçin skan edilen hasabatdan gaýtadan alyndy, Parasitology Research 111:1–6 (2012), PMID 22411634.

“Ýetişmegiň” demetilleşme bolup çykandygy

1890-njy ýyllarda bu işe gatnaşanlaryň hiç biri “ýetişmegiň” metilen gögüne näme edýändigini bilmeýärdi. Jogap senagat himiýasyndan çykdy. Heinrich August Bernthsen 1883-nji ýylda esasy birleşme bolan fenotiazini sintez etdi, 1885-nji ýylda metilen gögüniň şol maşgala degişlidigini görkezdi we şol döwürde aşgar şertleriň boýagdan metil toparlaryny aýryp, häzirki wagtda azurlar diýlip atlandyrylýan birleşmeleri döredýändigini görkezdi.

Bernard Nocht 1898 we 1899-njy ýyllarda işjeň fraksiýany bölüp çykardy we oňa diňe Rot aus Methylenblau, ýagny metilen gögünden gyzyl, diýip bildi. Michaelis ony 1901-nji ýylda azure I hökmünde kesgitledi. Jenner 1899-njy ýylda boýag çökündisi üçin erediji hökmünde absolýut metanoly girizdi, bu bolsa gan preparatlaryny ýylylyk bilen fiksirlemegiň zerurlygyny aradan aýyrdy; Leishman bilen Reuter iki öňegidişligi birleşdirdi; Wright 1902-nji ýylda ýönekeýleşdirilen usuly neşir etdi. Giemsanyň hem 1902-nji ýyldaky goşandy tötänleýin “ýetişen” ergine bil baglamagy bes edip, onuň ýerine belli boýaglaryň ölçenen mukdarlaryny ulanmak boldy. Soňra ol arassa methylene azure-i nähili öndürýändigini neşir etmekden ýüz öwürdi we usuly Dr. Grübler-iň laboratoriýasyna satdy; laboratoriýa önümi azure I hökmünde bazara çykardy we diňe öz wersiýasynyň hakyky Giemsa reňklemesi bolandygyny öňe sürdi.

Iki jahan urşy bu işi tötänden tamamlandy. Nemes boýaglaryny almak mümkin bolmansoň, Lillie, Roe we Wilcox Amerikan çalyşmalarynyň üstünde işlediler we iň gowy reňklemegiň üç aýratyn bölekden gelýändigini anykladylar: arassa metilen gögi, onuň dargama önümi Azure B we eozin. Şol üçüsi häzirki wagtda malýariýanyň diagnostikasynda ulanylýan reňkleýjiniň esasy bölekleri bolmagynda galýar, onuň ady bolsa indi Malachowski, Wright we Giemsa atlaryny birleşdirýär.

Surat: Adamyň gyzyl gan öýjüklerindäki Plasmodium falciparum-yň halka görnüşleri, Romanowsky görnüşli usul bilen reňklenen. Halkanyň içindäki gyrmyzy gurluş Malachowskiniň boraks bilen işlenen metilen gögi arkaly ilkinji gezek görünýän eden hromatinidir. Surat Ernst Hempelmann tarapyndan düşürilip, jemgyýetçilik eýeçiligine goýberildi.

Bir at, birnäçe material

Şol bölekleri biri-birinden aýran ýyllar himiýadan has uzak ýaşan bir meseläni galdyrdy. Ralph Lillie 1969-njy ýylda biologik reňkleýjiler bilen, ýagny “näzik we takyk ulanylyşlaryna laýyk berk spesifikasiýalar boýunça öndürilýän” önümler bilen dokma önümlerini reňklemek üçin niýetlenen biologik däl reňkleýjileriň arasynda çyzyk çekdi; soňkular “has az berk we talapkär önümçilik standartlaryny talap edýär”. Iki görnüşdäki önüm hem şol bir ady göterýärdi, ýöne olaryň arasyndaky tapawut hiç wagt diňe dereje tapawudy däldi. Pagta üçin ýazylan spesifikasiýa bilen diagnostik reagent üçin ýazylan spesifikasiýa biri-biriniň ýerine ulanylyp bilinmez, dokma üçin niýetlenen spesifikasiýa boýunça öndürilen material hem ýuwutmak üçin niýetlenmändi.

Azure B munuň iň aýdyň mysalydyr. Ol metilen gögüniň monodemetilleşdirilen görnüşidir, onuň özbaşdak ölçenip bilinýän farmakologik işjeňligi bar we bu ikisi bölünip aýrylmazyndan öň bir asyrdan gowrak wagtlap kliniki metilen gögi preparatlarynyň gözegçilik edilmeýän bölegi hökmünde bolupdyr. Bir topar metilen gögi berlenden soň autopsiýa wagtynda alnan adam dokumasynyň 5 to 14 per cent üýtgemedik metilen gögüni we 86 to 95 per cent Azure B-ni öz içine alandygyny anyklady. Belli bir preparatyň Azure B saklamalydygy ýa-da saklamaly däldigi we onuň çäginiň näçe bolmalydygy spesifikasiýa meselesidir; Azure B-niň garyndy we metabolit hökmünde öwrenilişi şol ýerden dowam edýär.

Amaly netijäniň ýerleşýän ýeri hem spesifikasiýadyr. USP talaplaryna laýyklyk bazaryň hödürleýän iň ýokary arassalygyna eltýän ýoldur, sebäbi bu diňe bir ölçeg däl-de, doly neşir edilen synag standartydyr. Ol şahsyýeti, mukdar taýdan kesgitlemegi, Azure B boýaglaryny hem öz içine alýan organik garyndylary, galyndy eredijileri, elementar garyndylary, ýakmadan galan galyndyny, mikrobiologik çäkleri we bakterial endotoksinleri öz içine alýar. Agyr metallaryň netijesini görkezýän we muny USP laýyklygy diýip atlandyrýan sertifikat şol sanawyň diňe bir setirini habar berýär.

Blupreme metilen gögüni farmasewtik öndürijiden alýar we doly analiz sertifikatyny neşir edýär; diňe agyr metallary däl, bütin USP spesifikasiýasyny barlaýar. Analiz sertifikatyny okamak boýunça gollanma we USP belliginiň nämäni tassyklaýandygy we nämäni tassyklemeýändigi resminamany öňe sürülýän talap bilen nädip deňeşdirmelidigini düşündirýär.

Taryhyň esas berýän zady we bermeýän zady

Bu gelip çykyş zynjyry hakykydyr we ol önüm sahypalarynyň köpüsiniň görkezýäninden has uzyn. Metilen gögi 1891-nji ýylda malýariýany bejermekde ulanyldy, 1899-njy ýylda tolgunmaly psihozda köşeşdiriji hökmünde habar berildi, onuň gapdal zynjyry bolsa quinacrine, chloroquine, promethazine we chlorpromazine çenli uzalýar. Ehrlichiň Arthur Leppmann bilen 1890-njy ýyldaky makalasynda neýralgik we rewmatik agyrynyň ýeňilleşmegi beýan edildi, soňra bolsa boýagy ruhy kesellerde synap görmek mümkinçiligi ara alnyp maslahatlaşyldy we synagdan geçirilmedi.

Bularyň hiç biri häzirki zaman ulanylyşyny tassyklaýan däldir. 1891-nji ýyldaky malýariýa netijesi iki näsagdan we temperatura diagrammasyndan ybaratdy. Bir molekulanyň uzak wagt bäri bilinmegi ony öwrenmek üçin sebäpdir, netije däldir. Birleşmäniň derman hökmünde taryhy bilen malýariýadaky häzirki zaman synaglary Ehrlichiň beren soraglaryndan başga soraglara jogap berýär we netijeleri öz şertlerinde okamaly.

Ýazgyda geçmişe däl-de, häzirki döwre degişli bir jikme-jiklik bar. Gözlegçiler 2000-nji ýyllarda Burkina Faso-da metilen gögi boýunça malýariýa synaglaryny geçirende, farmasewtik derejeli material üçin bäsleşmeli boldular we GMP tassyklamasyny alandan soň çig malyň bahasynyň takmynan ýüz esse ýokarlanandygyny habar berdiler. Boýagy çalşyp bolýardy. Dermany çalşyp bolmaýardy. Lillie-niň 1969-njy ýylda çeken tapawudy şu gün hem bir çüýşäniň içinde nämäniň bardygyny kesgitleýän şol tapawutdyr.