เมทิลีนบลูในการส่องกล้องทางเดินอาหารและการส่องกล้องโดยใช้สีย้อม

ของเหลวสีน้ำเงินสองชนิดมีโมเลกุลเดียวกัน แต่แทบไม่มีอะไรอื่นเหมือนกันเลย ในห้องส่องกล้อง แพทย์พ่นเมทิลีนบลูเจือจางลงบนเยื่อบุลำไส้ใหญ่เพื่อให้เห็นรอยโรคแบนราบได้ง่ายขึ้น ส่วนที่บ้าน บางคนบีบหยดสีน้ำเงินจากขวดที่จำหน่ายปลีกลงในน้ำเป็นกิจวัตรเพื่อสุขภาวะ การสับสนระหว่างสองสิ่งนี้เป็นความผิดพลาดด้านแนวคิด ไม่ใช่แค่เรื่องขนาดการใช้ เพราะอย่างหนึ่งคือหัตถการช่วยให้มองเห็นเพื่อการวินิจฉัยโดยใช้ผลิตภัณฑ์สำหรับงานคลินิก ส่วนอีกอย่างคือผลิตภัณฑ์สำหรับผู้บริโภค บทความนี้อธิบายด้านการส่องกล้อง ซึ่งสีย้อมเป็นเครื่องมือช่วยให้มองเห็น ไม่ใช่การรักษาสิ่งที่เห็น หากต้องการภาพรวมที่กว้างขึ้นของการใช้ทางการแพทย์ทั้งที่ยอมรับแล้วและที่ยังอยู่ระหว่างการทดลอง โปรดดูภาพรวมของเมทิลีนบลูในทางการแพทย์

การย้อมผิวเยื่อบุ: สีย้อมเซลล์ที่ยังมีชีวิต ไม่ใช่ปากกาเน้นข้อความ

การใช้สีย้อมช่วยให้มองเห็นระหว่างการส่องกล้องเรียกว่า การส่องกล้องโดยใช้สีย้อม เมทิลีนบลูทำให้เกิดสิ่งที่นักพยาธิวิทยาเรียกว่าการย้อมเซลล์ที่ยังมีชีวิตหรือการย้อมแบบดูดซึม กล่าวคือ เซลล์เยื่อบุผิวชนิดดูดซึมที่ยังมีชีวิตจะรับสีย้อมเข้าสู่ไซโทพลาซึม ทำให้เยื่อบุปกติติดสีค่อนข้างสม่ำเสมอ ขณะที่บริเวณที่มีเซลล์ผิดรูป การอักเสบ หรือเนื้อร้ายจะรับสีย้อมน้อยกว่าหรือติดสีเป็นหย่อม ๆ ความต่างนี้ช่วยเผยให้เห็นโครงสร้างของเยื่อบุที่การใช้แสงขาวเพียงอย่างเดียวอาจมองข้าม โดยเฉพาะรอยโรคแบนราบ

กลไกนี้ต่างจากอินดิโกคาร์มีน ซึ่งเป็นสีย้อมดั้งเดิมอีกชนิดหนึ่งสำหรับการส่องกล้องโดยใช้สีย้อม อินดิโกคาร์มีนแทบไม่ถูกดูดซึม แต่จะขังอยู่ในหลุมและร่อง ทำให้ความนูนเว้าของพื้นผิวเด่นชัดขึ้น จึงเป็นการย้อมเพื่อเพิ่มความต่างของภาพ ไม่ใช่การย้อมเซลล์ที่ยังมีชีวิต บทความทบทวนมักรวมสีย้อมทั้งสองชนิดไว้ภายใต้การส่องกล้องโดยใช้สีย้อม ดังนั้น ประโยชน์ที่รายงานสำหรับการส่องกล้องโดยใช้สีย้อมโดยรวมจึงไม่ได้หมายความว่าเป็นประโยชน์ของเมทิลีนบลูโดยเฉพาะเสมอไป

ขั้นตอนปฏิบัติมีรายละเอียดมาก ในการส่องกล้องโดยใช้เมทิลีนบลูย้อมทั่วลำไส้ใหญ่ แพทย์จะพ่นสีย้อมความเข้มข้นประมาณ 0.1% ผ่านสายสวนทีละส่วน รอประมาณหนึ่งนาทีให้เซลล์รับสีย้อม แล้วดูดส่วนเกินออกก่อนตรวจดู พบการใช้ความเข้มข้นสูงถึงประมาณ 0.5% ในแนวทางการย้อมเฉพาะจุดหรือการส่องกล้องแบบขยายภาพ แต่ 0.1% เป็นแนวทางทั่วไปสำหรับการย้อมทั่วลำไส้ใหญ่ และกระบวนการทั้งหมดต้องอาศัยการเตรียมลำไส้ที่สะอาดมากพร้อมกับเวลาปฏิบัติงานเพิ่มเติม ข้อจำกัดเหล่านี้จึงนำไปสู่การพัฒนาสูตรที่ย้อมลำไส้ใหญ่ก่อนเริ่มหัตถการ

ยาเม็ดที่ย้อมสีจากภายใน

Lumeblue หรือที่เรียกว่าเมทิลีนบลู MMX เป็นยาเม็ดรับประทานชนิดปลดปล่อยยานานที่ได้รับอนุญาตในสหภาพยุโรปให้ใช้เป็นสารเพื่อการวินิจฉัย โดยช่วยเพิ่มการมองเห็นรอยโรคในลำไส้ใหญ่และไส้ตรงระหว่างการส่องกล้องลำไส้ใหญ่เพื่อคัดกรองหรือติดตามเฝ้าระวัง โดยได้รับอนุญาตให้วางจำหน่ายตั้งแต่เดือนสิงหาคม 2020 ตามที่ระบุในภาพรวมยาของ EMA ขนาดที่ใช้คือยาเม็ด 25 mg จำนวนแปดเม็ด รวม 200 mg โดยกลืนทั้งเม็ดระหว่างหรือหลังการเตรียมลำไส้ด้วย PEG ในช่วงเย็นก่อนวันส่องกล้องลำไส้ใหญ่ แบ่งรับประทานตามลำดับ 3-3-2

เมทริกซ์ MMX คือหัวใจของการออกแบบ ชั้นเคลือบทนต่อกรดในกระเพาะอาหารและสลายตัวที่ pH ประมาณ 7 บริเวณใกล้ลำไส้เล็กส่วนไอเลียมตอนปลาย จากนั้นจึงค่อย ๆ ปลดปล่อยสีย้อม เพื่อให้เยื่อบุลำไส้ใหญ่สัมผัสกับสีย้อมเป็นเวลานานและค่อนข้างสม่ำเสมอ เมื่อเริ่มส่องกล้อง ลำไส้ใหญ่จึงถูกย้อมสีไว้แล้ว ด้วยเหตุนี้ Lumeblue จึงเป็นยาเพื่อการวินิจฉัยที่อยู่ภายใต้การกำกับดูแล มีขนาดใช้คงที่และข้อบ่งใช้ที่กำหนดชัดเจน ซึ่งเป็นคนละแนวคิดกับทั้งสารละลายที่แพทย์พ่นระหว่างส่องกล้องและผลิตภัณฑ์เพื่อสุขภาวะที่จำหน่ายปลีก ผลิตภัณฑ์ทั้งสามรูปแบบตอบโจทย์ต่างกันและใช้แทนกันไม่ได้ ส่วนสารละลายที่จำหน่ายปลีกมีการอธิบายแยกไว้ในคู่มือผลิตภัณฑ์เสริมอาหารและฉลาก

งานศึกษาการตรวจพบรอยโรคในลำไส้ใหญ่พบอะไร

หลักฐานด้านลำไส้ใหญ่และไส้ตรงที่มีน้ำหนักมากที่สุดและจำเพาะต่อเมทิลีนบลูคือการทดลอง MB-MMX ระยะ III ที่รายงานโดย Repici และคณะ (PubMed 30742834) ผู้ป่วยที่เข้ารับการคัดกรองและติดตามเฝ้าระวังจำนวน 1,205 คนได้รับการสุ่มให้รับ MB-MMX 200 mg หรือยาหลอก อัตราการตรวจพบอะดีโนมาหรือคาร์ซิโนมาที่ได้รับการยืนยันทางจุลพยาธิวิทยาอยู่ที่ 56.29% เทียบกับ 47.81% คิดเป็นผลต่างสัมบูรณ์ประมาณ 8.5 จุดเปอร์เซ็นต์ โดยประโยชน์ที่ชัดเจนที่สุดอยู่ในรอยโรคที่ไม่เป็นติ่งและรอยโรคขนาดเล็กมาก และไม่พบข้อได้เปรียบอย่างมีนัยสำคัญสำหรับรอยโรคขนาดใหญ่กว่าหรือรอยโรคที่เป็นติ่ง

หลักฐานก่อนหน้านี้เกี่ยวกับการพ่นสีย้อมส่วนใหญ่มาจากการติดตามเฝ้าระวังในโรคลำไส้อักเสบ มากกว่าการคัดกรองผู้มีความเสี่ยงทั่วไป Kiesslich และคณะสุ่มผู้ป่วยโรคลำไส้ใหญ่อักเสบเป็นแผลเรื้อรังจำนวน 165 คนให้เข้ารับการส่องกล้องลำไส้ใหญ่แบบทั่วไปหรือการส่องกล้องโดยใช้เมทิลีนบลู 0.1% และพบรอยโรคเนื้องอกภายในเยื่อบุผิว 32 แห่งเทียบกับ 10 แห่ง (PubMed 12671882) ในผู้ป่วยลำไส้ใหญ่อักเสบจาก IBD การเก็บชิ้นเนื้อแบบเจาะจงตำแหน่งโดยใช้การพ่นสีย้อมช่วยให้ผลดีกว่าการสุ่มเก็บชิ้นเนื้อเช่นกัน ในการทดลองของ Marion และคณะ (PubMed 18844620) ผลเหล่านี้เป็นผลจากการติดตามเฝ้าระวังลำไส้ใหญ่อักเสบ และควรตีความภายในบริบทนั้น ควบคู่กับบทความเฉพาะเรื่องเมทิลีนบลูกับโรคลำไส้อักเสบ

การวิเคราะห์อภิมานในวงกว้างสนับสนุนการส่องกล้องโดยใช้สีย้อมในด้านการตรวจพบรอยโรค แต่ส่วนใหญ่ทดสอบอินดิโกคาร์มีน การทบทวนของ Cochrane ปี 2016 พบว่าโอกาสตรวจพบรอยโรคเนื้องอกอย่างน้อยหนึ่งแห่งสูงขึ้น (PubMed 27056645) และการวิเคราะห์อภิมานของ Antonelli ปี 2022 ซึ่งรวมการทดลองแบบสุ่มสิบงาน รายงานว่าอัตราการตรวจพบอะดีโนมาเพิ่มขึ้นเชิงสัมพัทธ์ประมาณ 20% (PubMed 35588768) ข้อมูลนี้มีประโยชน์ต่อแนวคิดโดยรวม แต่ไม่ใช่หลักฐานที่จำเพาะต่อเมทิลีนบลู

การตรวจพบไม่ใช่การรักษา

ผลทั้งหมดข้างต้นเกี่ยวข้องกับการค้นหารอยโรค ไม่ใช่การรักษามะเร็ง Lumeblue ได้รับอนุญาตให้ใช้เป็นสารเพื่อการวินิจฉัย และการทดลองเพื่อขึ้นทะเบียนวัดอัตราการตรวจพบ ไม่ใช่การตอบสนองของเนื้องอก การกลับเป็นซ้ำ หรือการรอดชีวิต ถ้อยคำของ EMA เองก็มีเงื่อนไขว่า การตรวจพบที่ดีขึ้นอาจนำไปสู่ความเสี่ยงมะเร็งที่ลดลง หากนำรอยโรคที่ตรวจพบออก ผลต่างของการตรวจพบ 8.5 จุดเปอร์เซ็นต์ไม่สามารถนำไปกล่าวใหม่ว่าเป็นการลดมะเร็งหรือการเสียชีวิต 8.5% ผู้อ่านที่ประเมินคำกล่าวอ้างด้านการรักษาควรรักษาเส้นแบ่งนี้ให้ชัดเจน ตามที่อธิบายไว้ในคู่มือเปรียบเทียบหลักฐานจากห้องปฏิบัติการกับหลักฐานในผู้ป่วยเกี่ยวกับเมทิลีนบลูและมะเร็ง

หลักฐานในทางเดินอาหารส่วนบนมีน้ำหนักน้อยกว่า

ในภาวะหลอดอาหารบาร์เร็ตต์ เมทิลีนบลูจะย้อมบริเวณที่เยื่อบุเปลี่ยนเป็นชนิดลำไส้ให้เป็นสีน้ำเงิน จึงเกิดแนวคิดให้เก็บชิ้นเนื้อแบบเจาะจงบริเวณที่ติดสี แทนการสุ่มเก็บจากสี่ด้านโดยไม่เห็นเป้าหมายเฉพาะ ผลระยะแรกจากศูนย์เดียวดูมีแนวโน้มดี แต่งานศึกษาที่ใหญ่กว่าและควบคุมได้ดีกว่าไม่ยืนยันข้อได้เปรียบด้านการตรวจพบเซลล์ผิดรูป และการวิเคราะห์อภิมานปี 2009 ซึ่งรวมเก้างานศึกษา ไม่พบว่ามีการตรวจพบเพิ่มเติมอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติสำหรับการเปลี่ยนเยื่อบุเป็นชนิดลำไส้ เซลล์ผิดรูป หรือเซลล์ผิดรูประดับสูงและมะเร็งระยะแรก เมื่อเทียบกับการเก็บชิ้นเนื้ออย่างเป็นระบบ (PubMed 19215918)

แนวทางเวชปฏิบัติได้เปลี่ยนไปแล้ว แนวทางปัจจุบันของ ACG, ESGE และ ASGE สำหรับการติดตามเฝ้าระวังหลอดอาหารบาร์เร็ตต์แนะนำการส่องกล้องโดยใช้สีย้อมในความหมายของการใช้กรดอะซิติก หรือการส่องกล้องเสมือนย้อมสีด้วยระบบอิเล็กทรอนิกส์ โดยต้องใช้ร่วมกับแนวทางเก็บชิ้นเนื้อ Seattle ที่เป็นระบบเสมอ ไม่ใช่ใช้การพ่นเมทิลีนบลูแทนการสุ่มเก็บชิ้นเนื้อ ดังนั้น การกล่าวว่าแนวทางแนะนำการส่องกล้องโดยใช้สีย้อมจึงไม่ได้หมายความว่าแนวทางแนะนำการส่องกล้องโดยใช้เมทิลีนบลู

ชั้นรองสีน้ำเงินใต้รอยโรค

ชั้นสีน้ำเงินที่เห็นระหว่างการตัดเยื่อบุหรือเลาะชั้นใต้เยื่อบุผ่านกล้องเป็นอีกแนวคิดหนึ่ง ในกรณีนี้ การยกรอยโรคเกิดจากน้ำเกลือหรือของเหลวอื่นที่ฉีดใต้รอยโรคเพื่อแยกออกจากผนังชั้นกล้ามเนื้อ โดยเติมสีย้อมสีน้ำเงินเพียงไม่กี่หยดเพื่อให้ผู้ปฏิบัติเห็นชั้นรอง ระนาบการเลาะ และขอบด้านลึก สีบอกตำแหน่งที่สารฉีดกระจายไป ไม่ได้บอกอะไรเกี่ยวกับการเปลี่ยนชนิดของเยื่อบุหรือเซลล์ผิดรูป และมีจุดประสงค์เพื่อความปลอดภัยเชิงกลระหว่างการตัดออก เรื่องนี้อธิบายไว้ร่วมกับการใช้อื่น ๆ ในการผ่าตัดในคู่มือการผ่าตัดและหัตถการวินิจฉัย

ข้อสังเกตด้านความปลอดภัยที่สำคัญ: แสงร่วมกับสีย้อม

เมทิลีนบลูเป็นสารไวแสง และงานศึกษาสองงานทำให้แพทย์ผู้ส่องกล้องต้องพิจารณาอย่างรอบคอบ Olliver และคณะแสดงให้เห็นว่าเมทิลีนบลู 0.5% ร่วมกับการส่องกล้องด้วยแสงขาวเพิ่มความเสียหายของ DNA ในเยื่อบุหลอดอาหารบาร์เร็ตต์เมื่อทดสอบด้วยวิธีโคเมต ขณะที่การใช้สีย้อมโดยไม่มีแสงไม่ทำให้เกิดผลดังกล่าว (PubMed 12907012) Davies และคณะพบรูปแบบเดียวกันในลำไส้ใหญ่ กล่าวคือ เมทิลีนบลู 0.1% ร่วมกับแสงขาวทำให้ DNA ของเซลล์เยื่อบุลำไส้ใหญ่เสียหายทั้งในการทดลองนอกสิ่งมีชีวิตและในสิ่งมีชีวิต ขณะที่อินดิโกคาร์มีนไม่ทำให้เกิดผลนี้ (PubMed 17172595)

การตีความอย่างตรงไปตรงมาต้องจำกัดขอบเขตให้ชัดเจนว่า งานศึกษาแสดงความเสียหายของ DNA แบบเฉียบพลัน ไม่ได้แสดงการเกิดมะเร็ง ไม่มีงานศึกษาใดแสดงว่าการส่องกล้องโดยใช้เมทิลีนบลูก่อมะเร็งในผู้ป่วย แต่เมื่อพิจารณาร่วมกับประโยชน์ที่มีหลักฐานไม่หนักแน่นในหลอดอาหารบาร์เร็ตต์ สัญญาณความเป็นพิษต่อสารพันธุกรรมที่หลีกเลี่ยงได้นี้ทำให้สีย้อมดังกล่าวไม่น่าเลือกใช้ในบริบทนั้น และเป็นส่วนหนึ่งของเหตุผลที่แนวทางเวชปฏิบัติเลือกเทคนิคอื่น บริบททั่วไปเกี่ยวกับการจัดการและผลไม่พึงประสงค์รวบรวมไว้ในเอกสารอ้างอิงด้านความปลอดภัยและผลข้างเคียง

หลังหัตถการ: สีฟ้าหรือสีน้ำเงินเป็นสิ่งที่คาดพบได้

เมทิลีนบลูเป็นสีย้อมที่ให้สีเข้ม และปัสสาวะกับอุจจาระที่เป็นสีน้ำเงินหรือสีเขียวชั่วคราวหลังหัตถการเป็นผลจากสีย้อมที่คาดพบได้ ไม่ใช่ภาวะแทรกซ้อน ปัสสาวะอาจดูเป็นสีเขียวเพราะสีย้อมสีน้ำเงินผสมกับรงควัตถุสีเหลืองในปัสสาวะ สีย้อมที่สัมผัสผิวหนังจะทิ้งคราบสีน้ำเงินชั่วคราว อย่างไรก็ตาม มีข้อควรระวังหนึ่งข้อแม้ผลเหล่านี้มักไม่ใช่เรื่องน่ากังวล นั่นคือ ผิวหนังทั่วตัวที่เพิ่งเปลี่ยนเป็นสีน้ำเงินร่วมกับหายใจลำบากหรือระดับความรู้สึกตัวเปลี่ยนแปลง เป็นคนละสถานการณ์กับคราบสีที่เห็นบนผิว และต้องได้รับการประเมินอย่างเร่งด่วน ไม่ใช่รอให้สีจางไปเอง ข้อควรระวังด้านแนวคิดข้อสุดท้ายคือ อย่าอนุมานว่าใช้สีย้อมชนิดใดจากสีเพียงอย่างเดียว ลักษณะที่เป็นสีน้ำเงินไม่ได้ยืนยันว่าเป็นเมทิลีนบลู เพราะสารอื่นก็ทำให้เนื้อเยื่อเป็นสีน้ำเงินได้เช่นกัน

ประเด็นที่ควรจำ

ให้แยกเป็นสามหมวดชัดเจน ได้แก่ การย้อมผิวเยื่อบุที่อาศัยการรับสีย้อมของเซลล์เยื่อบุผิว ยารับประทานเพื่อการวินิจฉัยที่ย้อมลำไส้ใหญ่ไว้ล่วงหน้าภายใต้การอนุญาตให้วางจำหน่าย และของเหลวใต้เยื่อบุที่ผสมสีเพื่อระบุระนาบการตัดออก ถามว่าคำกล่าวอ้างนั้นอยู่ในหมวดใด หลักฐานวัดการตรวจพบหรือการรักษา และงานศึกษาทดสอบรูปแบบผลิตภัณฑ์กับความเข้มข้นใดจริง ๆ งานศึกษาที่รองรับข้อแตกต่างเหล่านี้รวบรวมไว้ในคลังงานวิจัยเมทิลีนบลู