Metylenblått med hyperbar syrgas: granskning av påståenden om kombinationsbehandling

En kliniks webbplats erbjuder metylenblått med HBOT för energi, kognition eller återhämtning. Ibland läggs en panel med rött ljus till, och paketet kallas metylenblått med rött ljus och hyperbar syrgas. Sidan hänvisar till mitokondrier, syretillförsel och en handfull artiklar. Priset anges per session. Frågan läsaren behöver få besvarad är mer specifik än om varje del låter rimlig. Den är om någon har testat exakt denna kombination och mätt ytterligare nytta jämfört med varje del för sig.

Den frågan är ämnet för denna granskning. Paketet omfattar upp till fyra interventioner som kan varieras oberoende av varandra: kammartryck, syrgasdos, läkemedelsberedning och tidpunkt för administrering samt ljusexponering. Evidens för en del är inte evidens för paketet, och det starkaste direkta kombinationsresultatet pekar mot förstärkt fotodynamisk avdödning snarare än en allmän förbättring av mitokondriefunktionen.

Fyra interventioner går under ett och samma namn

Tryck är det första begreppet. Klinisk hyperbar syrgasbehandling, vanligen kallad HBOT, innebär att man andas syrgas med hög koncentration vid ett tryck över omgivningstrycket, vanligtvis omkring 1.9 till 3.0 atmosfärers absoluttryck med syrgasandningsperioder på ungefär 90 till 120 minuter inklusive luftpauser. I en enpersonskammare trycksätts kammaren med syrgas; i en flerpersonskammare trycksätts den med luft medan patienten andas syrgas genom en huva eller mask. Tryck och syrgashalt varierar oberoende av varandra, så uttrycket mild hyperbar behandling utan båda dessa värden specificerar inget av dem.

Syretillförsel är det andra begreppet. Vid 2 atmosfärer med ren syrgas stiger mängden löst syre i plasma långt över det normala, utöver det hemoglobinbundna syret. Den lösta fraktionen ligger bakom vedertagna användningsområden som gasemboli och hotade transplantat på Undersea and Hyperbaric Medical Societys indikationslista. Den ligger också bakom toxiciteten: barotrauma i öron och bihålor, pulmonell syrgastoxicitet, övergående närsynthet och krampanfall vid högre syrgastryck.

Läkemedelsberedning är det tredje begreppet. I mörker fungerar färgämnet som en redoxcyklande substans och alternativ elektronbärare: det tar emot elektroner och bildar leukometylenblått, för dem vidare och återgår sedan till sin ursprungliga form, som förklaras i hur metylenblått fungerar som elektronförmedlare. Produkt, administreringsväg, dos i mg per kg och tidpunkt i förhållande till kammarsessionen hör alla hit. Den amerikanska produktinformationen för injektionspreparatet omfattar förvärvad methemoglobinemi vid 1 mg per kg enligt förskrivningsinformationen för ProvayBlue, vilket inte är en validerad dos för elektiva kombinationssessioner.

Ljusexponering är det fjärde begreppet och ingår bara i vissa erbjudanden. Rött ljus vid 630 till 680 nm överlappar färgämnets absorptionsband nära 664 nm och kan driva fotosensibiliserande kemi; nära infrarött ljus vid 810 nm är en svag direkt aktivator av färgämnet, vilket tas upp i metylenblått och rödljusbehandling. Våglängd, irradians, fluens och intervallet mellan läkemedel och ljus avgör vilken process som dominerar, enligt guiden till våglängd, irradians och geometri. Rött ljus utan dessa värden är den optiska motsvarigheten till hyperbar behandling utan angivet tryck.

Vad kombinationslitteraturen faktiskt har testat

Ingen kontrollerad studie på människor som hittats för denna granskning visar ytterligare systemisk nytta av metylenblått tillsammans med verklig HBOT jämfört med båda delarna var för sig. Det som finns kan delas in i tre grupper, och var och en besvarar en annan fråga.

Det mest direkta kombinationsexperimentet är utfört in vitro. Bisland och kollegor exponerade S. aureus och P. aeruginosa, både planktoniska och i biofilm, för färgämne och rött filtrerat ljus vid 600 till 800 nm med och utan ren syrgas vid 2 atmosfärer, enligt denna studie om fotodynamik och syre. Tillägget av syrgas under tryck ökade avdödningen med mer än en logaritmisk enhet vid 5 J per kvadrat-cm och mer än två logaritmiska enheter vid 10 J per kvadrat-cm. Det är en verklig ytterligare nytta av syre vid fotodynamisk behandling i en odlingsskål, inte evidens för att syrgas under tryck tillsammans med färgämne förbättrar kognition eller energi hos människor.

Det närmast motsvarande faktoriella djurförsöket använde normobar hyperoxi, inte HBOT. Rodriguez och kollegor fördelade råttor med 60 minuters artärocklusion till luft eller syrgas, kombinerat med antingen vehikel eller 1 mg per kg färgämne, i denna studie om återhämtning efter stroke. Kombinationen förbättrade den funktionella återhämtningen jämfört med varje del för sig, men infarktvolymerna liknade dem vid enbart färgämne. Eftersom inget trycksattes stöder detta en interaktion mellan syre och färgämne utan att säga om 2 till 3 atmosfärer tillför något utöver syrgasen.

Rapporter på människor är på fallnivå. En 52-åring med svår förvärvad methemoglobinemi fick syrgas och 1 mg per kg intravenöst färgämne, följt av HBOT vid cirka 2.2 atmosfärer i 90 minuter, enligt denna akuta fallrapport. Sekventiell akutbehandling kan inte skilja effekterna av det naturliga förloppet, färgämnet, syrgasen och trycket åt. Som kontrast visade ett dapsonfall att 2.5 atmosfärer i 2 timmar hade liten effekt innan 1.5 mg per kg färgämne snabbt gav effekt, enligt detta fall med sekventiell behandling. Det talar emot att HBOT kan ersätta färgämnet, men testar inte samtidig behandling. Ofta citerade musstudier med 810 nm testar färgämne och ljus helt utan kammare, indexerade som PMID 35059872 och PMID 31372913, så de kan inte validera ett kammarprotokoll.

Varför mer syre tillsammans med ett redoxfärgämne inte automatiskt innebär synergi

Färgämnets redoxcykling förbrukar i sig syre: intravenöst färgämne i mikromolära koncentrationer ökade hela kroppens syreförbrukning med ungefär hälften hos råttor, där reducerat färgämne överförde elektroner direkt till syre, i denna metabolismstudie. Dess effekt på reaktiva syreföreningar beror på substratet: den ökade med substrat för komplex I och minskade med succinat i isolerade hjärtmitokondrier (substratstudie). Utan ljus finns två aktuella hypoteser: extra syre stöder återoxidation av färgämnet där transporten är nedsatt, eller så ökar det det oxidativa flödet från färgämnets redoxcykling. Ingen regel säger att färgämnet blir mer antioxidativt när trycket stiger.

Att lägga till rött ljus förändrar mekanismen. Fotoaktiverat färgämne överför energi eller elektroner till syre och bildar oxiderande ämnen, inklusive singlettsyre, vilket förklarar varför extra syre förstärkte bakterieavdödningen i odlingsskålsförsöket. Samma kemi skadar fel mål: belyst färgämne i isolerade levermitokondrier från råtta orsakade bildning av oxidanter, utarmning av glutation, frikoppling och minskad ATP-produktion i denna studie om mitokondriell fototoxicitet. Den påvisade synergin är fotodynamisk cytotoxicitet, lämpad för att döda mikrober snarare än att ge frisk vävnad mer energi.

Säkerheten är specifik för behandlingen, inte generell för färgämnet

Varje del kräver sin egen lämplighetsbedömning, och kombinationen tillför möjliga interaktioner som en generell sida om färgämnets säkerhet inte kan täcka.

Bedömningen inför kammarbehandling börjar med riskerna förknippade med tryck och syrgas: obehandlad pneumotorax, obstruktiv eller bullös lungsjukdom, oförmåga att tryckutjämna i öronen, tidigare krampanfall, nyligen genomgången bröstkorgs- eller ögonkirurgi samt implanterade enheter. Brandskydd måste vara en del av systemets utformning. FDA:s brev om säker användning av hyperbara enheter kräver att tillverkarens instruktioner följs, liksom jordning, personalutbildning, kontinuerlig tillsyn, underhåll av utrustningen, uteslutning av förbjudna elektriska föremål och kompatibla kläder enligt NFPA 99 och ASME PVHO-1. En ljuspanel får aldrig bara tas in i en syrgasrik kammare; kompatibiliteten måste vara dokumenterad i kammarens instruktioner och brandskyddsprogram.

Bedömningen inför läkemedelsanvändning följer färgämnets produktinformation. G6PD-brist anges som kontraindikation; färgämnet är en monoaminoxidashämmare med en särskilt framhävd varning för serotonergt syndrom vid samtidig användning av serotonerga läkemedel och vissa opioider. Den förskrivande läkaren bör styra alla läkemedelsändringar, och graviditet samt njur- och leverfunktion behöver bedömas. Färgämnet stör också pulsoximetri, så syremättnaden behöver mätas med en alternativ metod när noggrannheten är viktig. Dessa skillnader är viktiga för läsare som kommer med låga syrevärden vid lungsjukdom eller utmattningstillstånd som ME/CFS.

En kammare som fått marknadsgodkännande av FDA innebär inte att myndigheten har utvärderat metylenblått med HBOT eller något protokoll för mitokondrier, kognition eller livslängd. Kammare är vanligen medicintekniska produkter i klass II som får marknadsgodkännande via 510(k)-förfarandet för de indikationer som anges i deras egen produktinformation. FDA-brevet ovan är ett säkerhetsmeddelande, inte ett stöd för behandlingens effekt.

Checklista för kombinationsevidens: artikelns eget granskningsverktyg

Använd denna checklista för att granska en artikel eller en kliniks webbplats. Ett trovärdigt protokoll anger varje punkt skriftligt. Om någon punkt saknas är påståendet otillräckligt specificerat snarare än lovande.

Komponenter: kammarmodell med status för marknadsgodkännande; enpersons- eller flerpersonskammare; exakt absoluttryck i atmosfärer; syrgashalt för patienten; syrgastid med luftpauser; total tid i kammaren; antal sessioner och frekvens. Läkemedelsprodukt och beredning; administreringsväg; dos i mg per kg; maximal kumulativ dos; intervall mellan dosering och kammarsession. Om ljus ingår: våglängd; irradians; fluens; varaktighet; tidpunkt i förhållande till färgämnet; och om ljuskällan finns inuti eller utanför kammaren, med dokumenterad kompatibilitet med hyperbar användning.

Jämförelser: i en studie måste grupperna omfatta kombinationen, varje del för sig och helst en grupp med skenbehandling eller standardvård, med randomisering och ett i förväg specificerat primärt utfallsmått. En före- och efterserie för hela paketet kan inte tillskriva nyttan till kombinationen. För en kliniks webbplats bör du fråga vilka av dessa grupper de citerade artiklarna faktiskt omfattade. Att hänvisa till studier av enbart färgämne och studier av enbart HBOT är att sätta ihop en kombination via referenslistan, inte evidens för synergi.

Utfall: ange utfallsmåttet, mätmetoden och tidpunkten. Funktionsskalor, lesionsvolymer, mikrobiella antal och symtompoäng innebär olika påståenden med olika mätinstrument. Förändringar i surrogatmått under sessionen, såsom ett högre värde på monitorn medan patienten andas syrgas, fastställer inte varaktig nytta.

Säkerhetsåtgärder: skriftlig bedömning av lungsjukdom, tryckutjämning i öronen, tidigare krampanfall, G6PD-status, serotonerga läkemedel och opioider, graviditet samt njur- och leverfunktion; kontinuerlig tillsyn av personal utbildad i hyperbar behandling; rutiner för barotrauma och syrgastoxicitet; plan för akut dekompression; brandskydd och lista över förbjudna föremål; registrering av biverkningar; och en angiven plan för syreövervakning med hänsyn till att färgämnet stör pulsoximetri.

När en sida inte kan lämna dessa uppgifter bör du använda samma verifieringsrutin som för att kontrollera ett protokoll som hittats på nätet. Be om publikationen som testade det exakta paketet, läs vilka grupper den omfattade och avstå från att likställa en rimlig mekanism med ett uppmätt utfall. En kombination som låter sammanhängande kan fortfarande vara oprövad, och i detta fall förstärker den enda testade interaktionen den kemi som man minst skulle vilja rikta mot frisk vävnad.