Metylenblått vid gastrointestinal endoskopi och kromoendoskopi

Två blå vätskor har en molekyl gemensamt och nästan ingenting annat. På en endoskopienhet sprayar en läkare utspätt metylenblått på tjocktarmens slemhinna för att göra platta lesioner lättare att se. Hemma droppar någon blå droppar från en konsumentflaska i vatten som en del av en välmåenderutin. Att blanda ihop de två är ett begreppsligt misstag, inte bara ett doseringsfel: det ena är ett diagnostiskt visualiseringsförfarande som utförs med kliniska beredningar, det andra en konsumentprodukt. Den här artikeln förklarar användningen vid endoskopi, där färgämnet är ett verktyg för att se, inte en behandling av det som syns. För en bredare överblick över etablerade och experimentella medicinska tillämpningar, se översikten över metylenblått inom medicinen.

Ytfärgning: ett vitalfärgämne, inte en överstrykningspenna

Färgämnesassisterad visualisering under endoskopi kallas kromoendoskopi. Metylenblått ger det som patologer kallar vitalfärgning eller absorptiv färgning: levande absorberande epitelceller tar upp färgämnet i sin cytoplasma, så frisk slemhinna färgas relativt jämnt medan dysplastiska, inflammerade eller maligna områden tar upp mindre färgämne eller färgas fläckvis. Kontrasten framhäver slemhinnans arkitektur som kan missas med enbart vitt ljus, särskilt platta lesioner.

Den mekanismen skiljer sig från indigokarmin, det andra klassiska färgämnet för kromoendoskopi. Indigokarmin absorberas knappt alls; det samlas i fördjupningar och fåror och framhäver ytans topografi, vilket är kontrastfärgning snarare än vitalfärgning. Översikter slår ofta samman båda färgämnena under färgämnesbaserad kromoendoskopi, så en rapporterad fördel med kromoendoskopi i allmänhet är inte automatiskt en fördel med metylenblått i synnerhet.

Det praktiska protokollet är omständligt. Vid pankolonisk kromoendoskopi med metylenblått sprayar endoskopisten färgämne med en koncentration på ungefär 0.1% segment för segment genom en kateter, väntar ungefär en minut på upptaget och suger bort överskottet före inspektion. Koncentrationer upp till omkring 0.5% förekommer i riktade protokoll eller protokoll med förstoring, men 0.1% är det konventionella förfarandet för hela tjocktarmen, och hela proceduren kräver utmärkt tarmrengöring samt extra hanteringstid. Dessa nackdelar motiverade utvecklingen av en beredning som färgar tjocktarmen innan undersökningen börjar.

Tabletten som färgar inifrån

Lumeblue, även kallat metylenblått MMX, är en oral tablettberedning med förlängd frisättning som är godkänd i EU som diagnostiskt medel för att förbättra visualiseringen av kolorektala lesioner vid screening- eller övervakningskoloskopi. Godkännandet för försäljning från augusti 2020 beskrivs i EMA:s läkemedelsöversikt. Dosen är åtta tabletter om 25 mg, totalt 200 mg, som sväljs hela under eller efter PEG-baserad tarmförberedelse kvällen före koloskopin, uppdelat i en 3-3-2-sekvens.

MMX-matrisen är kärnan i utformningen. Dess överdrag tål magsyran och bryts ned vid omkring pH 7 nära terminala ileum, varefter färgämnet frisätts långsamt så att tjocktarmens slemhinna får en långvarig, ganska jämn exponering. När koloskopin börjar är tjocktarmen redan färgad. Det gör Lumeblue till ett reglerat diagnostiskt läkemedel med en fast dos och en definierad indikation, vilket är ett annat koncept än både endoskopistens sprayade lösning och konsumentprodukter för välmående. De tre beredningarna besvarar olika frågor och är inte utbytbara; konsumentlösningar diskuteras separat i guiden till kosttillskott och märkning.

Vad detektionsstudierna i tjocktarmen visade

Det starkaste kolorektala evidensunderlaget specifikt för metylenblått kommer från fas III-studien av MB-MMX som rapporterades av Repici och kollegor (PubMed 30742834): 1,205 patienter som genomgick screening eller övervakning randomiserades till 200 mg MB-MMX eller placebo. Histologiskt bekräftad detektion av adenom eller karcinom var 56.29% jämfört med 47.81%, en absolut skillnad på omkring 8.5 procentenheter, med de tydligaste förbättringarna för icke-polypoida och mycket små lesioner och ingen signifikant fördel för större eller polypoida lesioner.

Tidigare evidens för sprayfärgning kommer till stor del från övervakning vid inflammatorisk tarmsjukdom snarare än screening av personer med genomsnittlig risk. Kiesslich och kollegor randomiserade 165 patienter med långvarig ulcerös kolit till konventionell koloskopi eller kromoendoskopi med 0.1% metylenblått och fann 32 jämfört med 10 intraepiteliala neoplasier (PubMed 12671882). Vid IBD-kolit gav riktade biopsier efter sprayfärgning på liknande sätt bättre resultat än slumpmässig provtagning i studien av Marion och kollegor (PubMed 18844620). Detta är resultat från kolitövervakning och hör hemma i det sammanhanget, tillsammans med den särskilda genomgången av metylenblått och inflammatorisk tarmsjukdom.

Bredare metaanalyser talar för färgämnesbaserad kromoendoskopi för detektion, men undersöker främst indigokarmin: Cochraneöversikten från 2016 fann högre odds för att hitta minst en neoplastisk lesion (PubMed 27056645), och Antonellis metaanalys från 2022 av tio randomiserade studier rapporterade en relativ ökning av adenomdetektion på omkring 20% (PubMed 35588768). Det är användbart som stöd för konceptet, men inte evidens specifikt för metylenblått.

Detektion är inte behandling

Alla resultat ovan handlar om att hitta lesioner, inte om att behandla cancer. Lumeblue är godkänt som diagnostiskt medel, och registreringsstudien mätte detektionsfrekvenser, inte tumörrespons, återfall eller överlevnad. EMA:s egen formulering är villkorad: bättre detektion kan leda till lägre cancerrisk om de upptäckta lesionerna avlägsnas. En skillnad på 8.5 procentenheter i detektion kan inte omformuleras till en minskning av cancer eller dödlighet med 8.5%. Läsare som bedömer behandlingspåståenden bör hålla denna gräns tydlig, vilket förklaras i guiden till laboratorieevidens kontra patientevidens för metylenblått och cancer.

Evidensen för övre mag-tarmkanalen är svagare

Vid Barretts esofagus färgar metylenblått intestinal metaplasi blå, vilket väckte tanken att rikta biopsier mot färgade områden i stället för att ta blinda prover från fyra kvadranter. Tidiga resultat från enskilda centrum såg lovande ut, men större och bättre kontrollerade studier bekräftade inte någon fördel för detektion av dysplasi. En metaanalys från 2009 av nio studier fann ingen statistiskt signifikant ökning av detektionsutbytet för intestinal metaplasi, dysplasi eller höggradig dysplasi och tidig cancer jämfört med systematisk biopsitagning (PubMed 19215918).

Riktlinjerna gick vidare. Aktuella riktlinjer från ACG, ESGE och ASGE för övervakning av Barretts esofagus rekommenderar kromoendoskopi i form av ättiksyra eller elektronisk virtuell kromoendoskopi, alltid tillsammans med det strukturerade Seattle-protokollet för biopsitagning, inte sprayning med metylenblått som ersättning för slumpmässiga biopsier. Att säga att riktlinjer rekommenderar kromoendoskopi betyder därför inte att de rekommenderar kromoendoskopi med metylenblått.

Den blå kudden under lesionen

Ett blått skikt som syns vid endoskopisk slemhinneresektion eller submukosal dissektion är ytterligare ett tredje koncept. Där åstadkoms lyftet av koksaltlösning eller en annan vätska som injiceras under lesionen för att skilja den från muskelväggen; några droppar blått färgämne tillsätts så att operatören kan se kudden, dissektionsplanet och den djupa resektionsmarginalen. Färgen markerar var injektionsvätskan hamnade. Den säger ingenting om metaplasi eller dysplasi, och syftet är mekanisk säkerhet under resektionen, ett ämne som behandlas tillsammans med andra kirurgiska användningsområden i guiden till kirurgi och diagnostiska förfaranden.

En viktig säkerhetsanmärkning: ljus plus färgämne

Metylenblått är en fotosensibiliserare, och två studier gav endoskopister anledning att stanna upp. Olliver och kollegor visade med kometanalys att 0.5% metylenblått i kombination med endoskopi med vitt ljus ökade DNA-skadorna i Barretts slemhinna, medan färgämnet utan ljus inte gjorde det (PubMed 12907012). Davies och kollegor reproducerade mönstret i tjocktarmen: 0.1% metylenblått tillsammans med vitt ljus skadade kolonocyternas DNA in vitro och in vivo, medan indigokarmin inte gjorde det (PubMed 17172595).

En rättvisande tolkning är snäv: påvisad akut DNA-skada, inte påvisad cancer. Ingen studie visade att kromoendoskopi med metylenblått orsakade cancer hos patienter. Men tillsammans med den svaga nyttan vid Barretts esofagus gjorde en undvikbar genotoxisk signal färgämnet mindre attraktivt där, vilket är en del av förklaringen till att riktlinjer föredrar andra tekniker. Allmän information om hantering och biverkningar finns samlad i referensen om säkerhet och biverkningar.

Efter undersökningen: blå färg är förväntad

Metylenblått är ett starkt färgämne, och övergående blå eller grön urin och avföring efteråt är förväntade effekter av färgämnet snarare än komplikationer; urinen kan se grön ut eftersom det blå färgämnet blandas med gula urinpigment. Färgämne på huden ger tillfällig blå missfärgning. Ett förbehåll kvarstår trots detta lugnande besked: nytillkommen, utbredd blåfärgning av huden tillsammans med andningssvårigheter eller förändrad medvetandegrad är en annan situation än synlig ytfärgning och kräver akut bedömning, inte tålamod med ett kosmetiskt besvär. Och en sista begreppslig varning: dra aldrig slutsatsen vilket färgämne som användes enbart utifrån färgen. Ett blått utseende identifierar inte metylenblått, eftersom även andra medel färgar vävnad blå.

Vad du bör ta med dig

Tänk i tre separata kategorier: ytfärgning som utnyttjar epitelets upptag, orala diagnostiska beredningar som förfärgar tjocktarmen inom ramen för ett godkännande för försäljning, och färgad submukosal vätska som markerar ett resektionsplan. Fråga vilken kategori ett påstående hör till, om evidensen mätte detektion eller behandling, och vilken beredning och koncentration som faktiskt testades. Studierna bakom dessa skillnader finns katalogiserade i forskningsbiblioteket om metylenblått.