Metylenblått vid depression och ångest: evidens från studier

Metylenblått har getts till psykiatriska patienter sedan 1890-talet, prövats i kontrollerade studier sedan 1980-talet och undersökts i djurmodeller som ger ovanligt tydliga dos–responskurvor. Den som söker efter ”metylenblått depression” hittar alla tre typerna av evidens blandade, utan märkning som skiljer dem åt.

Den åtskillnaden är viktig. Hela den kontrollerade evidensen från människor för effekter på stämningsläget består av två studier och ett exponeringsexperiment i laboratoriemiljö, och båda de registrerade studierna avslutades för mer än ett decennium sedan. Den här artikeln går igenom vad var och en visade. Den rekommenderar inte metylenblått som behandling för ett förstämningssyndrom.

Varför ett färgämne hamnade i forskningen om stämningsläge

Metylenblått var den första helt syntetiska föreningen som användes som läkemedel. Monoaminoxidas A, förkortat MAO-A, bryter ned serotonin, och läkemedel som blockerar det är etablerade antidepressiva medel. Ramsay, Dunford och Gillman mätte effekten på renat humant MAO-A och rapporterade en hämningskonstant nära 27 nanomolar, med reversibel hämning. För MAO-B krävdes mer än femtio gånger så hög koncentration. Samma molekyl hämmar också kväveoxidsyntas och guanylatcyklas, vilket är anledningen till att översikten från 2017 av Delport och kollegor beskriver den antidepressiva verkan som riktad mot flera mål snarare än som resultatet av påverkan på en enda receptor.

Det förklarar varför djurforskningen är både lovande och märklig. Hos råttor ger metylenblått antidepressivliknande beteende i test med påtvingad simning endast inom ett visst dosintervall: Eroglu och Caglayan fann effekter mellan 15 och 30 mg/kg men inga vid 60 mg/kg, med samma omvända U-kurva för ångestdämpande beteende. Mikroinjektion i den dorsala periakveduktala grå substansen fungerade vid 30 nanomol men inte utanför det intervallet. Detta är hormesis, och en sådan kurva kan inte extrapoleras uppåt.

Studierna från 1980-talet och placebodosen som kanske inte var placebo

Naylor och kollegor genomförde en tvåårig dubbelblind överkorsningsstudie med 31 patienter med bipolär sjukdom, där 300 mg per dag jämfördes med 15 mg per dag medan litiumbehandlingen fortsatte. Sjutton fullföljde studien, och depressionen var signifikant mindre svår vid den högre dosen.

Studieupplägget innehåller ett problem som är värt att förstå, eftersom det återkommer. Femton milligram per dag valdes som ”placebo” utifrån antagandet att dosen var inaktiv. Författarna noterade sedan sina ”tvivel kring blindningen och osäkerhet om huruvida 15 mg metylenblått per dag kunde betraktas som placebo”. Metylenblått färgar urinen blågrön, så varje patient i överkorsningsstudien tog ett färgämne som gav en synlig effekt under båda perioderna. Om den låga dosen inte var verkningslös jämförde studien två aktiva doser.

En kortare studie prövade 15 mg per dag mot ett faktiskt placebo vid svår depressiv sjukdom under tre veckor, hos 35 patienter, och fann signifikant större förbättring med metylenblått. Tre veckor och trettiofem patienter ger en verklig signal, men en liten sådan.

Överkorsningsstudien vid bipolär sjukdom: den starkaste evidensen från människor

Den mest informativa studien är den från 2017 av Alda och kollegor, registrerad som NCT00214877. Trettiosju deltagare hade bipolär sjukdom typ I eller II, samtliga tog lamotrigin som sitt huvudsakliga stämningsstabiliserande läkemedel och de flesta hade lindriga eller måttliga kvarstående symtom. Upplägget var en dubbelblind överkorsningsstudie med 15 mg per dag i tre månader jämfört med 195 mg per dag i tre månader, i slumpmässig ordning. Författarna anger tydligt varför de valde en låg dos som jämförelse: ”Vi valde detta upplägg eftersom metylenblått missfärgar urinen och vi därför inte kunde använda ett traditionellt placebo.”

I analysen av de 27 patienter som fullföljde studien:

Depressionen förbättrades mer vid den högre dosen, med en effektstorlek på 0.71 på Hamiltons depressionsskala (95% KI 0.15 till 1.25, P = 0.034) och 0.80 på Montgomery–Åsbergs depressionsskala (95% KI 0.27 till 1.30, P = 0.020).
Ångesten förbättrades mer vid den högre dosen, med en effektstorlek på 0.79 på Hamiltons ångestskala (95% KI 0.22 till 1.33, P = 0.028). Effekten låg i frågorna om psykisk ångest; somatisk ångest nådde signifikans endast i intention-to-treat-analysen.
Maniska symtom förblev låga och stabila, utan omslag till hypomani eller mani.
Kognitionen förändrades inte i någon av de sex uppgifterna, som bland annat omfattade verbal inlärning, exekutiv funktion och minnesåterkallning.

Tio av de 37 avbröt studien, en på grund av blå urin, en på grund av ökad ångest och en efter klinisk försämring. Biverkningarna var övergående och lindriga, främst sveda i urinvägarna, diarré, illamående och huvudvärk. Mellan 20 och 27 deltagare tog ett antidepressivt eller antipsykotiskt läkemedel genom hela studien, och ingen serotonerg toxicitet rapporterades.

Studiepopulationen var inte svårt deprimerad. Vid studiestart var poängen 12.7 på Montgomery–Åsbergs skala, som går till 60, och 7.6 på Hamiltons skala med 17 frågor: kvarstående symtom hos stabiliserade patienter, inte egentlig depression. En oberoende systematisk översikt från 2021 av ångestbehandling vid bipolär sjukdom i remission räknar studien som en av endast två farmakologiska studier med ett positivt resultat för ångest bland tio granskade randomiserade studier, och påpekar att många avhopp och märkbara biverkningar kan ha försämrat blindningen.

Det enda kontrollerade ångestexperimentet på människor

Det första kontrollerade experimentet på människor med metylenblått och ångest var inte en behandlingsstudie utan ett experiment om minneskonsolidering. Telch och kollegor rekryterade vuxna med uttalad klaustrofobisk rädsla, som var och en genomförde sex exponeringstillfällen på fem minuter i en sluten kammare. Omedelbart därefter, och endast därefter, fick de 260 mg metylenblått eller placebo under dubbelblinda förhållanden. Vid ett nytt test en månad senare i en annan kammare mättes om rädslan återkom.

Resultatet delade gruppen. Deltagare som avslutade exponeringen med liten rädsla behöll förbättringen betydligt bättre med metylenblått, medan de som fortfarande var rädda vid slutet fick sämre resultat än med placebo. Läkemedlet verkar förstärka den inlärning som faktiskt skedde, så ett tillfälle som befäste rädsla gav mer rädsla. Kontextminnet förbättrades oavsett, vilket bekräftar att läkemedlet nådde hjärnan. Samma dos med samma försöksupplägg gav motsatta resultat beroende på en enda variabel, vilket behandlas i artikeln om varför kvaliteten på ett exponeringstillfälle avgör detta resultat.

PTSD-studien och en oberoende bedömning

Den större uppföljningen var Zoellner och kollegors randomiserade studie vid kronisk PTSD, registrerad som NCT01188694. Fyrtiotvå patienter fick fem dagliga sessioner med imaginär exponering följda av 260 mg metylenblått, samma upplägg följt av placebo eller en plats på en väntelista där de senare fick standardbehandling med förlängd exponering.

För det primära utfallsmåttet, PTSD Symptom Scale bedömd av en oberoende utvärderare, skilde sig metylenblått inte från placebo. De publicerade registerresultaten visar poäng efter behandling på 17.10 med metylenblått jämfört med 14.67 med placebo, båda förbättrade från omkring 32 vid studiestart. Skillnaden var till placebos fördel.

Två sekundära resultat gick åt andra hållet. Fler patienter med metylenblått bedömdes ha svarat på behandlingen, med ett NNT (antal som behöver behandlas) på 7.5, och livskvaliteten förbättrades med en effektstorlek på 0.58. Nyttan berodde på arbetsminneskapacitet snarare än på förändringar i traumarelaterade föreställningar.

En systematisk översikt från 2023 av farmakologisk minnesmodulering vid traumafokuserad psykoterapi placerade sedan metylenblått bland de medel som inte visade någon signifikant effekt på minskningen av PTSD-symtom. Det är den nuvarande oberoende bedömningen: inte motbevisat, inte etablerat och inte tillräckligt starkt underbyggt för användning utanför ett forskningsprotokoll.

Vad som skiljer studiepopulationerna åt

Läs den sista kolumnen i relation till den andra, inte till sammanfattningen.

Fråga	Vilka studerades	Dos och samtidig medicinering	Vad förändrades
Hjälper en tilläggsbehandling mot kvarstående bipolära symtom?	37 vuxna med bipolär sjukdom typ I eller II, de flesta med lindriga symtom	195 mg/day jämfört med 15 mg/day, tre månader vardera, överkorsning, fortsatt lamotriginbehandling	Depressions- och ångestpoäng förbättrades vid den högre dosen; mani och kognition var oförändrade
Hjälper en låg dos vid svår depression?	35 patienter med svår depressiv sjukdom	15 mg/day jämfört med placebo, tre veckor	Större förbättring än med placebo i en liten, kort studie med ett enda jämförelsealternativ
Förstärker det rädsloutsläckning hos personer med ångest?	42 vuxna med klaustrofobisk rädsla i ett exponeringsprotokoll i laboratoriemiljö	260 mg som engångsdos efter sex korta exponeringstillfällen	Bättre bibehållen minskning av rädsla efter en månad när sessionen slutade med låg rädsla, sämre när den slutade med hög rädsla
Förbättrar det PTSD-behandling?	42 patienter med kronisk PTSD som fick imaginär exponering	260 mg efter var och en av fem dagliga sessioner	Ingen skillnad i det primära måttet på svårighetsgrad; fler svarade på behandlingen

Ingen av dessa studier prövade metylenblått som fristående behandling för egentlig depression, och ClinicalTrials.gov listar ingen nyare interventionsstudie vid depression eller ångestsyndrom än de två ovan, som registrerades 2003 och 2009. Den som beskriver metylenblått som ett bevisat antidepressivt medel beskriver en hypotes med en rimlig mekanism och en liten positiv studie bakom sig. Ingen studie har rapporterat ett omslag till mani.

Interaktionsrisken är skälet till försiktighet

Metylenblått hämmar MAO-A. Det är det som gör ämnet intressant för stämningsläget, och det är också det som gör det farligt tillsammans med andra serotonerga läkemedel, däribland de flesta antidepressiva medel. En MAO-hämmare som läggs till en återupptagshämmare ökar den serotonerga aktiviteten via två skilda vägar, och kombinationen kan orsaka serotonerg toxicitet, som ibland är dödlig.

Den intravenösa produkten har en särskilt framhävd varning om detta. FDA varnade för interaktionen 2011 och avgränsade senare varningen till att främst betona intravenös administrering och vissa antidepressiva medel. Metylenblått ingår också i vissa produkter mot smärta i urinvägarna, vilket gav upphov till minst ett fall efter oral användning hos en patient som tog flera serotonerga läkemedel. Guiden till läkemedelsinteraktioner delar upp risken efter läkemedelsklass och administreringsväg.

Ingen av studierna om stämningsläge motsäger farhågorna, men ingen avgör heller frågan. Båda genomfördes med patienter som oftast tog ytterligare psykiatriska läkemedel, och ingen rapporterade serotonerg toxicitet. Det är lugnande inom ramen för små, övervakade studier med uteslutningskriterier, men utgör inte en säkerhetsmarginal för att kombinera läkemedel på egen hand. Serotonerg toxicitet yttrar sig som agitation eller förvirring, feber eller kraftiga svettningar, snabb puls, darrningar, muskelstelhet och ofrivilliga ryckningar, och är inte ett tillstånd att bedöma hemma.

Vad produktens kvalitetsklass har med saken att göra

Två flaskor med samma etikett kan skilja sig åt i vad de annars innehåller. Överensstämmelse med USP-monografin är det en köpare kan kontrollera. En produkt som inte uppfyller den är sannolikt av textilkvalitet och kan innehålla organiska föroreningar som Azure B och Azure C, lösningsmedelsrester och tungmetaller i halter som en farmaceutisk specifikation begränsar.

De flesta säljare som använder uttrycket ”testat av tredje part” testar för tungmetaller och inget annat, och presenterar sedan den enda testpanelen som om den uppfyllde hela specifikationen. Blupreme testar hela USP-specifikationen: identitet, renhet, organiska föroreningar, lösningsmedelsrester, elementföroreningar, återstod efter glödgning, mikrobiella gränsvärden och bakteriella endotoxiner, och publicerar analyscertifikatet för varje batch. Att läsa ett sådant korrekt innebär att kontrollera batchnummer, laboratorium, metoder och gränsvärden snarare än att bara leta efter ett godkänt resultat.

Den ärliga slutsatsen

Studien vid bipolär sjukdom utgör den starkaste evidensen från människor och visar en måttlig effekt som tilläggsbehandling mot kvarstående symtom i en stabiliserad population med lindriga symtom. Studien vid svår depression pågick i tre veckor och omfattade trettiofem patienter. Klaustrofobiexperimentet visar en verklig effekt på minneskonsolidering som kan verka i båda riktningarna. PTSD-studien bekräftade inte effekten för sitt primära utfallsmått. Inget har prövats sedan dess.

Så ser en lovande mekanism ut innan den blir en behandling, och så ser det också ut när en förening säljs med sin mekanism snarare än sina resultat som grund. Om du tar ett ordinerat antidepressivt läkemedel, en MAO-hämmare, en opioid eller något annat serotonergt läkemedel ska den listan tas upp i början av samtalet, före varje fråga om dos. Det fullständiga forskningsbiblioteket förtecknar de kliniska och experimentella studier som ligger bakom dessa påståenden. Börja med översikten över biverkningar och kontraindikationer och genomgången av vad forskningen på människor stöder, och läs evidensen specifikt för bipolär sjukdom om det är din diagnos. Sluta inte med ett ordinerat läkemedel för att göra plats för ett experimentellt.