Svakodnevna i dugoročna upotreba metilenskog plavog: dokazi i ograničenja

Istraživanja ne utvrđuju opšti režim svakodnevne upotrebe metilenskog plavog za zdrave odrasle osobe. Ponavljana izloženost kod ljudi jeste proučavana, uključujući malu šestomesečnu psihijatrijsku studiju. Postoje i duža ispitivanja srodne, ali hemijski različite formulacije. Nijedna od tih kategorija ne utvrđuje da je neodređeni maloprodajni rastvor bezbedan ili koristan za neograničenu upotrebu.

Korisno pitanje je preciznije od „Da li je to iko proučavao dugoročno?“ Ono glasi: koja supstanca, kojim putem primene, kome, koliko dugo i uz merenje kojih ishoda?

Posmatrajte izloženost i praćenje odvojeno

Period izloženosti opisuje vreme tokom kojeg je primenjivan tretman. Praćenje opisuje kada su istraživači naknadno proveravali učesnike. Tromesečno praćenje nakon pet dana tretmana ne znači tri meseca primene. Isto tako, studija koja se završava kada miševi dostignu 30 meseci starosti ne mora da uključuje 30 meseci tretmana.

Naslovna slika šematski prikazuje ovu razliku. Njene tačke služe za objašnjenje i nisu izmereni podaci iz studija. Grafikon u nastavku prikazuje stvarna trajanja iz odabranih studija. „Nije prijavljeno zasebno praćenje“ znači da citirani izveštaj ne utvrđuje dodatni period posmatranja bez tretmana; to ne znači da je svaki mogući kasniji ishod procenjen i bio normalan.

Grafikon trajanja studija

Studija i model	Formulacija i put primene	Period izloženosti	Posmatranje ili praćenje	Glavno mereno pitanje
Rodriguez i saradnici: snimanje mozga kod zdravih odraslih	USP metilensko plavo, metiltioninijum-hlorid; oralno	Jedna primena	Početno i ponovljeno MRI snimanje počevši 60 minuta nakon toga	Akutne promene protoka krvi u mozgu i moždanih mreža, a ne hronična bezbednost
Ibarra-Estrada i saradnici: 91 pacijent sa septičkim šokom	Metilensko plavo u fiziološkom rastvoru; intravenska infuzija	Tri dnevne infuzije, svaka u trajanju od šest sati	Klinički ishodi procenjivani do 28. dana	Upotreba vazopresora, bolnički ishodi, mortalitet i neželjena dejstva
Zoellner i saradnici: 42 učesnika sa PTSD-om	Metilensko plavo; oralno, uz psihoterapiju	Primena nakon pet svakodnevnih sesija imaginativnog izlaganja	Procene tokom tromesečnog praćenja	Simptomi i funkcionisanje nakon kratke kombinovane intervencije
Gureev i saradnici: C57BL/6 miševi	MB pri dva prijavljena nivoa dnevne izloženosti; put primene nije jasno naveden u metodama	Četiri nedelje	Nedeljno uzorkovanje fecesa; testiranje u lavirintu tokom poslednjih pet dana; nije prijavljeno zasebno praćenje oporavka	Sastav mikrobioma i učinak u lavirintu
Jena i Chainy: ženke Wistar pacova	Metilensko plavo u vodi za piće; oralno	30 dana	Završno uzorkovanje krvi, jetre i bubrega	Odabrana merenja oksidativnog stresa i seruma; pet životinja po grupi
Alda i saradnici: 37 učesnika sa bipolarnim poremećajem	Kapsule metilenskog plavog; oralno; viša u odnosu na nižu aktivnu dozu	26-nedeljna ukrštena studija: dva 12-nedeljna perioda tretmana plus nedelje titracije i prelaska	Redovne posete tokom tretmana; kognicija procenjena na početku, u 13. i 26. nedelji	Rezidualni simptomi raspoloženja, kognicija i podnošljivost uz postojeći tretman
Poudel i saradnici: starenje skeleta kod miševa	MB u vodi za piće kod starih ženki C57BL/6J miševa; MB u hrani kod mužjaka i ženki UM-HET3 miševa	Šest ili 12 meseci kod starih ženki; 15 meseci kod UM-HET3 miševa, od sedmog do 22. meseca starosti	Merenja kostiju na određenim završnim tačkama; bez zasebnog praćenja bez tretmana	Struktura kostiju povezana sa starenjem, a ne sveobuhvatna procena bezbednosti kod ljudi
Gauthier i saradnici: 891 pacijent sa Alzheimerovom bolešću	Leuko-metiltioninijum bis(hidrometansulfonat), LMTM; oralno	15-mesečni randomizovani period tretmana	Kliničke i bezbednosne procene tokom ispitivanja	Kognicija, svakodnevno funkcionisanje i neželjeni događaji; kontrola sa niskom dozom LMTM
Auerbach i saradnici: F344/N pacovi i B6C3F1 miševi	Metilensko plavo trihidrat u metilcelulozi; oralna gavaža	Dve godine, pet dana nedeljno	Praćenje preživljavanja i patologije tkiva do završetka studije	Hronična toksičnost i karcinogenost

Ovi redovi nisu međusobno zamenljive preporuke za doziranje. Oralna gavaža dovodi materijal direktno u želudac; voda za piće i hrana omogućavaju različite obrasce unosa. Intravenska infuzija zaobilazi crevnu apsorpciju. Trajanje izloženosti ne može da poništi te razlike.

Šta nam govori ponovljena upotreba kod ljudi

Studija bipolarnog poremećaja pruža relevantnije informacije o ponovljenoj oralnoj upotrebi metilenskog plavog nego jedno snimanje mozga. Međutim, samo 27 od 37 učesnika završilo je ispitivanje. Učesnici su imali bipolarni poremećaj, već su primali lamotrigin i bili su praćeni tokom tretmana. Za poređenje je korišćena niža doza metilenskog plavog, a ne inertni placebo. Takav dizajn ne može da utvrdi bezbednost kontinuirane upotrebe kod zdravih osoba niti pouzdano isključi neuobičajena štetna dejstva.

Kod studije Alzheimerove bolesti potrebna je dodatna razlika. LMTM je stabilizovana redukovana formulacija metiltioninijuma sa drugačijim kontraionima, a ne običan rastvor metilenskog plavog hlorida. Njeno trajanje od 15 meseci ne treba predstavljati kao 15 meseci ispitivanja potrošačkog proizvoda sa metilenskim plavim. Unapred definisana primarna analiza nije pokazala korist viših doza u odnosu na kontrolu sa niskom dozom. Prijavljeni su gastrointestinalni i urinarni neželjeni događaji, kao i smanjenje hemoglobina. Duže posmatranje pružilo je informacije o bezbednosti; nije utvrdilo odsustvo rizika.

Šta doprinose studije na životinjama

Studije na životinjama mogu da ispituju tkiva i ponovljene izloženosti koje bi bilo teško istraživati kod ljudi. One takođe pokazuju zašto povoljan rezultat jednog merenja nije dovoljan.

U 30-dnevnom eksperimentu na pacovima, lipidna peroksidacija u jetri se povećala, dok se odgovarajuća mera u bubrezima smanjila. Nekoliko antioksidativnih merenja nije se promenilo. Nazivanje cele studije „antioksidativnom zaštitom“ prikrilo bi ovu razliku specifičnu za organe. U četvoronedeljnom eksperimentu na miševima, veća izloženost dovela je do izraženijih promena mikrobioma. Studija nije utvrdila da li su te promene opstale nakon prekida.

Ni duža izloženost nije automatski dovodila do željene koristi. Eksperimenti starenja skeleta nisu sprečili gubitak koštane mase povezan sa starenjem. Njihova relevantnost za tvrdnje o dugovečnosti zavisi od ishoda: morfologija kostiju, preživljavanje i životni vek ljudi predstavljaju odvojena pitanja.

Hronična studija Nacionalnog toksikološkog programa identifikovala je karcinogenu aktivnost sa različitim nivoima dokaza u zavisnosti od pola i vrste. Povezani dvogodišnji rad takođe je prijavio anemiju u nekim izloženim grupama. Ovi nalazi ne daju brojčanu procenu rizika od raka za maloprodajni režim kod ljudi. Međutim, isključuju mogućnost da se dve godine primene kod životinja tretiraju kao nedvosmisleno umirujući dokaz. Tekst objašnjenje dokaza o karcinogenosti razmatra te nalaze zasebno.

Zavisnost, apstinencijalni simptomi, tolerancija i ciklična upotreba

Ovi pojmovi opisuju različita pitanja.

Zavisnost podrazumeva narušenu kontrolu i nastavak upotrebe uprkos šteti. Gore navedene studije ne utvrđuju sindrom zavisnosti od metilenskog plavog. Takođe nisu bile osmišljene da dokažu odsustvo potencijala za zavisnost kod osoba koje ga dugoročno koriste bez nadzora.
Apstinencijalni simptomi označavaju ponovljiv sindrom nakon smanjenja ili prekida upotrebe supstance. Nisam pronašao kontrolisane dokaze koji definišu karakterističan sindrom nakon prekida metilenskog plavog. Umor, anksioznost ili slaba koncentracija nakon prekida predstavljaju prijavu koju treba istražiti, ali sami po sebi nisu dovoljni za utvrđivanje apstinencijalnog sindroma. Povratak osnovnog problema, druge supstance i promene sna mogu otežati tumačenje.
Tolerancija znači smanjen odgovor na istu izloženost tokom vremena. Slabljenje subjektivnog osećaja „podsticaja“ ne utvrđuje uzrok niti pokazuje da je veća doza odgovarajuća. Za proveru takve tvrdnje bila bi potrebna ispitivanja sa ponovljenim standardizovanim merenjima ishoda i izloženosti.
Ciklična upotreba podrazumeva planirane periode korišćenja i prekida. Citirani dokazi ne potvrđuju raspored koji sprečava toleranciju, zavisnost ili kumulativnu štetu. Toksikološki protokol na životinjama od pet dana nedeljno predstavlja eksperimentalni raspored, a ne preporuku za cikličnu upotrebu kod ljudi.

Rezultati pretrage takođe mogu da pomešaju supstancu koja se ispituje sa supstancom koja izaziva zavisnost. Na primer, eksperiment o toleranciji na opioide i apstinencijalnim simptomima koristio je metilensko plavo u ćelijskom modelu izloženom opioidima. To nije bila studija apstinencijalnih simptoma nakon prekida metilenskog plavog.

Pitanja koja ostaju nerešena

Za zdrave odrasle osobe koje ponovljeno koriste metilensko plavo, citirana istraživanja ne utvrđuju trajanje tokom kojeg se korist održava, optimalni trenutak za prekid, potvrđen raspored ciklične upotrebe niti pouzdane stope odloženih neželjenih dejstava. Takođe ne utvrđuju da li normalan kratkoročni laboratorijski rezultat predviđa bezbednost godinama kasnije.

Kumulativni rizik i nakupljanje leka povezani su, ali nisu isto. Ponovljena izloženost može biti važna čak i kada se lek ne nakuplja neograničeno, a novi lek koji ulazi u interakciju može promeniti rizik nakon perioda bez problema. Aktuelno uputstvo za intravenski PROVAYBLUE dokumentuje ozbiljne serotonergičke interakcije, rizik od hemolitičke anemije i veću izloženost kod oštećene funkcije bubrega. Ono ne odobrava neograničenu oralnu upotrebu.

Za pojedinačnu odluku korisne informacije su tačna formulacija, put primene, količina, učestalost, datum početka, drugi lekovi i eventualni simptomi. Razmotrite koliko dugo metilensko plavo ostaje u telu zajedno sa njegovim neželjenim dejstvima i kontraindikacijama. Prethodno dobro podnošenje predstavlja dokaz o toj prošloj izloženosti, a ne garanciju za sledeću.