Metilensko plavo i postoperativna kognicija: ispitivanja i mehanizmi

Starije osobe ponekad nakon velike operacije razmišljaju manje jasno nego pre nje. Porodice to primećuju. Kliničari to mere. Pitanje je da li metilensko plavo, primenjeno u periodu oko anestezije, štiti mozak. Dve vrste dokaza odnose se na to pitanje, ali odgovaraju na različite njegove delove. Perioperativno ispitivanje na ljudima beleži šta se dogodilo pacijentima. Model na starijim miševima predlaže kako bi zaštita mogla da deluje unutar neurona. Nijedno ne može da zameni drugo.

Prvi korak je razdvajanje dva ishoda koja se često poistovećuju.

Delirijum i mereni kognitivni pad različiti su pojmovi

Postoperativni delirijum je akutan, promenljiv poremećaj pažnje i svesti. Pacijent je jednog sata priseban, a sledećeg zbunjen. Bolnice ga otkrivaju pomoću instrumenata za procenu uz bolesnički krevet, kao što je 3D-CAM, obično više puta dnevno, jer jedna provera može da ga propusti.

Postoperativna kognitivna disfunkcija je nešto drugo. To je izmeren pad rezultata na formalnim testovima u poređenju sa sopstvenim preoperativnim početnim vrednostima pacijenta, koji obuhvata pamćenje, pažnju i izvršne funkcije. Testiranje se sprovodi danima ili nedeljama kasnije. Pacijent može imati jedno bez drugog.

Ova razlika je važna jer se ta dva ishoda mere različitim alatima, u različito vreme i od strane različitih procenjivača. Kada ispitivanje izveštava o oba, čitajte ih kao dve odvojene tvrdnje. Osnove ovakvog pristupa čitanju literature o ispitivanjima obrađene su u članku kako čitati istraživanja o metilenskom plavom.

Kako je sprovedeno ispitivanje na ljudima

Glavni dokazi kod ljudi potiču iz otvorenog randomizovanog ispitivanja u bolnici Huashan, objavljenog u časopisu Journal of Clinical Anesthesia 2021. godine. Uključeno je 248 pacijenata uzrasta od 60 do 80 godina koji su podvrgnuti elektivnim velikim nekardijalnim operacijama, uz isključenje neurohirurgije, uključujući torakalne, ortopedske, urološke i velike abdominalne zahvate. Polovina je primila metilensko plavo 2 mg/kg intravenski, razblaženo do 50 mL i dato infuzijom tokom 60 minuta neposredno nakon uvoda u anesteziju. Polovina je primila 50 mL fiziološkog rastvora po istom rasporedu.

Delirijum je bio primarni ishod. Procenjivači su sprovodili skrining pomoću 3D-CAM dva puta dnevno, sa razmakom od najmanje šest sati, od 1. do 5. postoperativnog dana ili do otpusta, a pozitivne nalaze dodatno su procenjivali pomoću Memorial Delirium Assessment Scale. Zbunjenost u sobi za oporavak beležena je odvojeno kao delirijum pri buđenju iz anestezije. Kognicija je bila sekundarni ishod: formalna baterija testova dan pre operacije i ponovo oko 7. postoperativnog dana, pri čemu je pad definisan kao pogoršanje veće od jedne standardne devijacije na najmanje dva testa. To je rani pad, koji se danas obično naziva odloženim neurokognitivnim oporavkom. Nakon tri meseca istraživači su koristili telefonski skrining, TICS-m, ali nisu postojale preoperativne početne vrednosti TICS-m za poređenje.

Rani rezultati išli su u prilog metilenskom plavom. Delirijum se javio kod 9 od 124 pacijenta koji su primili metilensko plavo (7.3 procenata), naspram 30 od 124 u kontrolnoj grupi (24.2 procenata), uz prilagođeni odnos šansi od 0.24 i 95-procentni interval poverenja od 0.11 do 0.53. Rani kognitivni pad javio se kod 20 od 124 (16.1 procenata), naspram 49 od 122 (40.2 procenata). Delirijum pri buđenju iz anestezije u sobi za oporavak bio je sličan između grupa, približno 18 naspram 23 procenata. Nakon tri meseca rezultati telefonskog testiranja bili su gotovo identični (medijane 34.5 i 34.0), bez statističke razlike.

Uz te brojke treba razmotriti i njihova ograničenja. Ispitivanje je izričito bilo otvoreno. Anesteziolozi su znali kojoj grupi pacijenti pripadaju, a metilensko plavo boji urin plavozeleno tokom tri do pet dana, što može otkriti grupu pacijentima i procenjivačima. Ispitivanje je sprovedeno u jednom centru. Kognitivno praćenje sa odgovarajućim početnim testiranjem trajalo je oko nedelju dana; telefonski skrining nakon tri meseca ne može pokazati promenu u odnosu na početno stanje jer početni rezultat telefonskog testiranja ne postoji. Događaji prikazani u tabelama, kao što su mučnina, povraćanje i vrtoglavica, bili su slični između grupa, a ni kod jednog pacijenta nije prijavljen serotoninski sindrom ili klinički značajna hemolitička anemija. Povišena temperatura bila je češća uz metilensko plavo (16 od 124 naspram 3 od 124). Poremećaji funkcije jetre pojavili su se u obe grupe i bili su povezani sa slučajevima hepatektomije.

Šta dodaje model na starijim miševima

Zasebna studija na miševima starim 18 meseci postavlja pitanje o mehanizmu, a ne kliničko pitanje. Četrdeset pet mužjaka miševa C57BL/6J podeljeno je u tri grupe po petnaest: samo kiseonik, 3 procenta sevoflurana tokom dva sata ili ista izloženost sevofluranu kojoj je dva sata ranije prethodila jedna intraperitonealna injekcija metilenskog plavog od 5 mg/kg. Učenje i pamćenje testirani su Morisovim vodenim lavirintom, a tkivo hipokampusa ispitivano je radi procene oblika mitohondrija i proteina koji regulišu mitohondrijsku fisiju.

Sevofluran je povećao nivo proteaze SENP3, uklonio mali modifikatorski protein (SUMO2/3) sa regulatora fisije Drp1, izazvao fragmentaciju mitohondrija i pogoršao rezultate u lavirintu. Prethodna primena metilenskog plavog preokrenula je svaku kariku tog lanca: manje deSUMOilacije Drp1, manje fragmentacije i bolje rezultate pamćenja. Autori predstavljaju status SUMOilacije Drp1 kao prekidač koji povezuje izloženost anestetiku sa mitohondrijskim i kognitivnim oštećenjem.

To je konkretan put koji se može eksperimentalno proveriti i zbog njega signal uočen kod ljudi deluje manje iznenađujuće sa biološkog stanovišta. Ali imajte na umu sve što ovaj model nije. To su bili stariji, ali inače zdravi miševi, koji su primili samo anesteziju, bez operacije i bez pridruženih bolesti. Lek je ubrizgan u trbušnu duplju dva sata pre izlaganja, što je režim prethodne primene različit od kliničke infuzije nakon uvoda u anesteziju. Dokazi iz tkiva hipokampusa miša ne potvrđuju da isti put objašnjava rezultat kod ljudi.

Dve studije uporedo

Pitanje	Otvoreno ispitivanje na ljudima	Model na starijim miševima
Populacija	248 hirurških pacijenata, od 60 do 80 godina, jedna bolnica	45 starijih mužjaka miševa, tri grupe po 15
Izloženost	Velika operacija u opštoj anesteziji	Samo sevofluran, bez operacije
Režim primene metilenskog plavog	2 mg/kg IV tokom 60 minuta nakon uvoda u anesteziju	5 mg/kg intraperitonealno, 2 sata pre anestezije
Ishod u pogledu delirijuma	3D-CAM dva puta dnevno, od 1. do 5. dana; smanjen uz metilensko plavo	Nije meren; miševi ne mogu da prijave ovaj fenomen
Ishod u pogledu kognicije	Pad na bateriji testova 7. dana; smanjen uz metilensko plavo; bez razlike nakon 3 meseca na telefonskom skriningu	Morisov vodeni lavirint; prethodna primena očuvala je pamćenje
Ishod u pogledu mehanizma	Nije ispitivan u tkivu	SENP3 u hipokampusu, SUMOilacija Drp1, oblik mitohondrija
Šta utvrđuje	Rani klinički signal uz ograničenja zaslepljivanja i sprovođenja u jednom centru	Mitohondrijski put u skladu sa zaštitom

Drugi, veći protokol jasnije pokazuje u kom smeru ova oblast ide. Registrovano ispitivanje kod operacije pankreasa NCT04529265 predvidelo je 314 pacijenata uzrasta od 55 do 80 godina, dvostruko zaslepljivanje učesnika i procenjivača ishoda i dve intraoperativne doze od ukupno 3 mg/kg, uz delirijum tokom hospitalizacije kao primarni ishod i kogniciju 7. dana, markere zapaljenja i duže onkološko praćenje kao sekundarne ishode. Zapis u registru pokazuje da je ispitivanje završeno u decembru 2024. godine, a rezultati su u međuvremenu objavljeni u časopisu Journal of Clinical Anesthesia 2026. godine. To zaslepljeno ponavljanje ispitivanja treba pratiti pre nego što se nalaz otvorenog ispitivanja prihvati kao utvrđena tvrdnja.

Bezbednost iz operacione sale ne može se preneti na kućnu upotrebu

Svaki prethodno navedeni kognitivni rezultat potiče iz nadzirane intravenske primene tokom operacije. Takvo okruženje uključuje anesteziologe, monitore, lekove za reanimaciju i proveru lekova koji mogu stupiti u interakciju. Ništa od toga ne može se preneti na oralnu upotrebu kod kuće.

Dva upozorenja su specifična. Metilensko plavo inhibira monoamin-oksidazu, pa njegovo kombinovanje sa serotonergičkim antidepresivima može izazvati serotoninski sindrom, rizik koji je u informacijama za propisivanje injekcionog preparata naveden kao upozorenje u istaknutom okviru; lekovi koji stupaju u interakciju detaljno su opisani u članku interakcije metilenskog plavog sa lekovima. Pacijenti sa deficitom G6PD izloženi su riziku od hemolize. Plavo prebojavanje urina i kože, samo po sebi bezopasno, ujedno je razlog zbog kojeg buduća ispitivanja moraju uložiti više truda u zaslepljivanje nego što je to učinjeno u otvorenom ispitivanju. Opšti principi bezbednosti pri rukovanju i nabavci sažeti su u članku osnove bezbednosti metilenskog plavog.

Zaključak

Jedno otvoreno ispitivanje kod starijih hirurških pacijenata beleži znatno manje delirijuma i manji rani mereni kognitivni pad nakon jedne intraoperativne IV doze, bez razlike u kogniciji nakon tri meseca i uz slabosti zaslepljivanja koje navode sami autori. Model anestezije na starijim miševima pruža dosledno mitohondrijsko objašnjenje kako bi takva zaštita mogla da nastane. Posmatrajte to kao dve odvojene tvrdnje: klinički signal koji čeka zaslepljeno ponavljanje ispitivanja i mehanizam koji čeka potvrdu kod ljudi. Čitaocima koji šire prate ishode pamćenja tokom starenja može biti koristan i članak metilensko plavo i pamćenje tokom starenja.