Apsorpcija i distribucija metilenskog plavog prema putu primene

Metilensko plavo može dospeti u cirkulaciju nakon oralne primene, a eksperimenti na životinjama pokazuju distribuciju u organe, uključujući mozak. Ovi nalazi ne potvrđuju da svaka formulacija postiže istu koncentraciju niti da put primene koji se reklamira kao brži pruža bolji klinički ishod.

Korisno pitanje je konkretno: koja formulacija, primenjena kojim putem, dala je koji izmereni rezultat u kojoj populaciji? Koncentracija u krvi, snimak mozga i plava mrlja na koži odgovaraju na različita pitanja.

Apsorpcija je jedan korak u dužem procesu

Apsorpcija opisuje prelazak sa mesta primene u cirkulaciju. Intravenska infuzija ulazi direktno u krvotok, zaobilazeći taj korak. Distribucija opisuje kasnije kretanje između krvi i tkiva.

Apsolutna bioraspoloživost poredi sistemsku izloženost nakon doze koja nije primenjena intravenski sa izloženošću nakon intravenske doze, uz korekciju za različite primenjene količine. Studije obično koriste površinu ispod krive koncentracija–vreme, odnosno AUC. AUC objedinjuje izmerenu koncentraciju i vreme; ona nije samo najviša koncentracija niti trenutak kada neko primeti efekat.

Apsorbovana supstanca može biti podvrgnuta metabolizmu pre nego što dospe u sistemsku cirkulaciju. Zbog toga prelazak iz creva i bioraspoloživost merenog jedinjenja ne moraju biti izraženi istim procentom. U eksperimentima Shina i saradnika na miševima, autori su procenili da je gastrointestinalna apsorpcija gotovo potpuna uprkos niskoj izmerenoj oralnoj bioraspoloživosti, navodeći metabolizam kao objašnjenje. To je nalaz kod miševa, a ne procenat koji treba pripisati proizvodu za ljudsku upotrebu.

Poređenje puteva primene i uzoraka

Ovo poređenje razdvaja direktna merenja koncentracije od bioloških odgovora. Količine korišćene u studijama opisuju uslove istraživanja, a ne međusobno zamenljive doze ili uputstva za upotrebu.

Put primene i studija	Populacija i formulacija	Uzorak ili krajnji ishod	Šta nalaz potvrđuje
Oralno naspram IV, Walter-Sack i sar.	16 zdravih odraslih osoba; jednokratna oralna doza od 500 mg u vodenom rastvoru naspram 50 mg IV u ukrštenoj studiji	Krive koncentracija–vreme u plazmi	Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost iznosila je 72.3%, uz standardnu devijaciju od 23.9 procentnih poena. Ova procena odnosi se na ispitanu formulaciju i protokol.
Oralno naspram IV, Peter i sar.	Sedam dobrovoljaca; 100 mg svakim putem primene; detalji oralne formulacije nisu navedeni u sažetku	Metilensko plavo u punoj krvi mereno metodom HPLC	AUC u punoj krvi nakon oralne primene bila je znatno niža nego nakon IV primene. Uzorak i protokol razlikuju se od onih u studiji sa vodenom formulacijom.
Intraduodenalno naspram IV, Peter i sar.	Pacovi; metilensko plavo primenjeno u dvanaestopalačno crevo ili venu	Koncentracije u tkivima i punoj krvi	Primena u dvanaestopalačno crevo dovela je do viših koncentracija u zidu creva i jetri, ali nižih koncentracija u mozgu i punoj krvi nego IV primena. To su bila merenja u tkivima pacova.
Distribucija u tkiva nakon oralne primene, Shin i sar.	Miševi; metilensko plavo rastvoreno u destilovanoj vodi, primenjeno gastričnom sondom; zasebno poređenje sa IV primenom	Plazma i homogenati izvađenih tkiva, analizirani tečnom hromatografijom–masenom spektrometrijom	Distribucija u jetru bila je izražena. Koncentracija u tkivu ne potvrđuje korist od lečenja kod ljudi.
Intranazalno, Peng i sar.	Pacovi podvrgnuti plivanju do iscrpljenosti; metilensko plavo u fiziološkom rastvoru, primenjeno kao kapi za nos pod anestezijom	Ponašanje, markeri u moždanom tkivu i morfologija mitohondrija	U eksperimentu su zabeleženi biološki efekti. Nije potvrđena nazalna bioraspoloživost kod ljudi niti prednost nad oralnom ili IV primenom.
Primena na kožu, studija nanočestica i sonoforeze iz 2023. godine	Izdvojena koža svinjskog uha; metilensko plavo u vodenom rastvoru naspram polimernih nanočestica, sa prethodnim tretmanom ultrazvukom ili bez njega	Boja u slojevima kože i receptorskoj tečnosti nakon 16 sati	Zadržavanje u koži bilo je merljivo, dok je metilensko plavo u receptorskoj tečnosti bilo ispod granice kvantifikacije metode. Lokalno prodiranje i transport kroz kožu bili su različiti ishodi.

Plazma i puna krv ne mogu se smatrati ekvivalentnim

Puna krv sadrži plazmu i krvne ćelije. Merenja u plazmi ispituju tečnu frakciju nakon izdvajanja ćelija. Kada se jedinjenje raspodeljuje u ćelije, njegova prijavljena koncentracija zavisi od frakcije koju laboratorija analizira.

Informacije za propisivanje leka PROVAYBLUE pokazuju zašto fiksni faktor preračunavanja nije pouzdan. U jednoj kliničkoj studiji IV primene, odnos koncentracije u krvi i plazmi iznosio je 5.1 ± 2.8 nakon pet minuta, a nakon četiri sata dostigao je plato od 0.6. Taj odnos se menjao tokom vremena.

U istim informacijama navodi se približno 94% vezivanja za proteine plazme in vitro. To opisuje vezivanje za proteine u laboratorijskim uslovima. Ne znači da se 94% nije apsorbovalo niti da je određeni fiksni preostali deo dospeo u mozak. Ukupna koncentracija u plazmi obuhvata i vezano i nevezano jedinjenje.

Čak i rezultat interakcije lekova može zavisiti od uzorka. U studiji oralne primene vodenog rastvora, hlorokin je povećao koncentracije metilenskog plavog u plazmi, ali ne i u punoj krvi. Praktična pouka je da se pri navođenju rezultata zadrži podatak o vrsti uzorka, umesto da se bira najveći procenat iz različitih studija.

Izloženost mozga ne potvrđuje korist za mozak

Dokazi da metilensko plavo može preći krvno-moždanu barijeru podržavaju istraživanje centralnih efekata. Oni ne određuju količinu koja dospeva u određenu regiju mozga kod osobe niti da li ta izloženost pomaže kod neke bolesti.

Studija funkcionalne povezanosti nakon oralne primene obuhvatila je 28 zdravih odraslih osoba i uporedila metilensko plavo sa placebom pomoću MRI. Njena zapažanja odnosila su se na moždanu aktivnost i povezanost, a ne na direktno hemijsko merenje metilenskog plavog u mozgu.

Zasebna studija IV primene kod zdravih ljudi i pacova utvrdila je smanjenje moždanog protoka krvi i metaboličkih pokazatelja u svojim eksperimentalnim uslovima. Ovi rezultati upozoravaju da ne treba pretpostavljati da dospevanje u mozak nužno povećava njegovu potrošnju energije. Takođe ne omogućavaju rangiranje oralne i IV primene, jer su studije koristile različite populacije, protokole i krajnje ishode.

Ulazak u ćelije putem redukcije, reoksidacije i raspodele odnosi se na drugi nivo ovog pitanja. Time što je jedinjenje ušlo u ćeliju u kulturi nije dokazana njegova klinička efikasnost. Razlika između modela objašnjena je u članku kako čitati istraživanja o metilenskom plavom.

Tvrdnje o sublingvalnoj, nazalnoj, inhalacionoj i transdermalnoj primeni

Sublingvalna primena znači apsorpciju kroz tkivo ispod jezika. Gutanje dela tečnosti dodaje oralnu komponentu. Izvori pronađeni za ovaj članak ne potvrđuju pouzdan procenat sublingvalne bioraspoloživosti kod ljudi niti dokazanu prednost nad gutanjem. Obojenost ispod jezika ne može razdvojiti apsorpciju kroz sluzokožu od izloženosti usled gutanja.

Intranazalna primena je zasebno pitanje. Pomenuta studija na pacovima koristila je kontrolisanu primenu kapi za nos pod anestezijom. Njeni nalazi o ponašanju i tkivima ne potvrđuju udeo apsorbovan kroz nosno tkivo, udeo koji direktno dospeva iz nosa u mozak niti učinak spreja namenjenog potrošačima. Takve tvrdnje zahtevaju merenja koncentracije specifična za put primene i odgovarajuće uporedne postupke.

Inhalacija pomoću nebulizatora uključuje i stvaranje aerosola i njegovo taloženje u disajnim putevima, koji zavise od uređaja. Pilot izveštaj o nebulizaciji nakon COVID-a bavi se ishodima vezanim za funkciju pluća i oksigenaciju. Njegovo postojanje ne omogućava preračunavanje oralne ili IV izloženosti na upotrebu kućnog nebulizatora. Ovlaživač kiseonika je još jedan, drugačiji uređaj; ni oralne studije ni taj pilot izveštaj ne potvrđuju opravdanost dodavanja metilenskog plavog u njegov rezervoar. Nemojte prenamenjivati oralne ili laboratorijske rastvore za respiratornu opremu.

Transdermalna primena znači transport kroz kožu prema sistemskoj cirkulaciji. Formulacija za lokalnu primenu može, umesto toga, zadržati metilensko plavo unutar kože. Eksperiment sa svinjskom kožom pokazuje zašto se to mora meriti odvojeno. Prateći eksperimenti fototoksičnosti na ćelijama raka takođe ne potvrđuju terapijski efekat flastera ili kreme kod ljudi.

Efekti hrane zahtevaju zasebno poređenje

Studija sprovedena natašte pokazuje šta se dogodilo u tim uslovima. Ona ne dokazuje da uzimanje natašte poboljšava apsorpciju. Tvrdnja o efektu hrane zahteva poređenje primene nakon obroka i natašte, uz istu formulaciju i relevantna merenja izloženosti.

Registrovana studija efekta hrane na LMTB odnosi se na srodnu formulaciju koju registar razlikuje od metiltioninijum-hlorida. Opis te studije nije rezultat o efektu hrane na uobičajeni rastvor metilenskog plavog. Ovde razmotreni dokazi ne opravdavaju univerzalnu tvrdnju da obroci smanjuju apsorpciju ili da je uzimanje natašte poboljšava.

Subjektivno opažen početak delovanja, boja urina i obojenost jezika ne mogu zameniti merenja koncentracije tokom vremena. Pitanja o zadržavanju u organizmu obrađena su u članku poluvreme eliminacije i trajanje prisustva metilenskog plavog. Klinički izbor puta primene takođe zavisi od indikacije i zahteva za formulacije za injekcionu primenu, a ne samo od bioraspoloživosti.