Bluja e metilenit për encefalopatinë nga ifosfamidi: shqyrtim i provave

Ifosfamidi është një bar alkilues i përdorur gjerësisht në onkologji, ndër të tjera për sarkomën, limfomën, kancerin e qafës së mitrës dhe kancerin e mushkërive. Në një pakicë pacientësh ai shkakton diçka alarmante: disa orë deri në disa ditë pas fillimit të infuzionit, pacienti bëhet konfuz, i agjituar, i përgjumur, ndonjëherë me shenja të qarta psikoze ose pa reagim. Ekzaminimet imazherike zakonisht janë normale. Më pas, në shumicën e rasteve, kjo gjendje kalon brenda pak ditësh pasi bari ndërpritet. Onkologët e quajnë këtë encefalopati të shkaktuar nga ifosfamidi dhe paparashikueshmëria e saj është arsyeja pse një raport i viteve 1990 për një ngjyrues blu që e zhbënte atë diskutohet ende sot në pavijone.

Pyetja që trajton ky artikull është e kufizuar. A e trajton apo e parandalon bluja e metilenit këtë encefalopati dhe sa të forta janë provat? Përgjigjja e shkurtër është se rastet e ndërhyrjes shpëtuese janë mbresëlënëse, por provat janë të dobëta, ndërsa provat për parandalimin janë edhe më të dobëta. Ky dallim ka rëndësi sepse bëhet fjalë për një vendim spitalor të marrë nën presion, jo për një vendim për suplementet të marrë në shtëpi.

Si shfaqet encefalopatia

Simptomat zakonisht fillojnë gjatë infuzionit të ifosfamidit ose pak pas tij: çorientim, shqetësim, halucinacione, përgjumje dhe, herë pas here, kriza konvulsive ose komë. EEG-ja shpesh tregon ngadalësim difuz. Rreziku rritet me doza më të larta, infuzion të shpejtë, funksion të dobët të veshkave, albuminë të ulët, sëmundje të mëparshme të trurit dhe përdorim të njëkohshëm të barnave qetësuese. Shumica e episodeve kalojnë vetëm me kujdes mbështetës brenda një deri në tre ditësh, megjithëse ndodhin edhe raste të rënda ose të zgjatura dhe riadministrimi i ifosfamidit mund të shkaktojë një episod tjetër.

Kjo ecuri natyrore duhet kuptuar përpara se të lexoni çfarëdo raporti për blunë e metilenit. Një bar i dhënë në ditën e dytë të konfuzionit, i ndjekur nga shërimi në ditën e tretë, mund të mos ketë pasur asnjë ndikim. Çdo pretendim më poshtë duhet peshuar kundrejt shërimit spontan.

Nga lindi ideja e përdorimit të blusë së metilenit

Në vitin 1994, një grup nga Berna raportoi gjetje në urinën e pacientëve që merrnin ifosfamid, të cilat ngjanin me një çrregullim të rrallë të trashëguar të transferimit mitokondrial të elektroneve, me tepricë acidi glutarik dhe sarkozine, dhe përshkroi zhbërjen e shpejtë të encefalopatisë pas blusë së metilenit në një raport të shkurtër në Lancet. Shqyrtimi pasues i mekanizmave propozoi jo një mekanizëm, por tre që veprojnë së bashku.

Së pari, ifosfamidi zbërthehet në mëlçi duke prodhuar sasi të mëdha kloroetilamine, e cila lidhet me cisteinën për të formuar një përbërje ciklike që përmban squfur, të quajtur ketimina e tializinës. Kjo përbërje frenon flavoproteinat në zinxhirin respirator mitokondrial, duke bllokuar oksidimin normal të NADH. Bluja e metilenit, si pranues alternativ i elektroneve, mund të zëvendësojë hapin e bllokuar; ky arsyetim është marrë nga përdorimi i saj më i hershëm në disa forma të acidurisë glutarike.

Së dyti, zinxhiri redoks i bllokuar dhe ngarkesa e tepërt me aldehide nga metabolizmi i ifosfamidit ulin raportin NAD ndaj NADH, çka pengon eliminimin e aldehideve dhe prodhimin e glukozës. Bluja e metilenit e rioksidon NADH në NAD, duke rivendosur një pjesë të këtij ekuilibri. E njëjta sjellje e bartjes së elektroneve në reaksionet redoks qëndron në themel të shumicës së efekteve të tjera qelizore të propozuara për të, dhe parimi i përgjithshëm se si bluja e metilenit bart elektrone ia vlen të kuptohet veçmas nga ky përdorim klinik specifik.

Së treti, bluja e metilenit frenon enzimat aminooksidazë, të cilat përndryshe do ta shndërronin kloroetilaminën në kloroacetaldehid, një metabolit drejtpërdrejt neurotoksik dhe nefrotoksik që gjendet i lirë në plazmën e pacientëve që marrin ifosfamid. Më pak kloroacetaldehid do të thotë më pak dëmtim pasues, përfshirë më pak pengim të oksidimit të acideve yndyrore, të demonstruar në mitokondri të izoluara.

Mekanizmi është i besueshëm dhe jashtëzakonisht i hollësishëm. I besueshëm nuk do të thotë i provuar, por kjo shpjegon pse onkologët i morën seriozisht rastet e hershme.

Raportet e ndërhyrjes shpëtuese: të shpejta, por pa kontroll

Rasti më i cituar mbetet një raport i vitit 1995 për një grua 68-vjeçare me kancer të qafës së mitrës, e cila u bë konfuze dhe e agjituar pasi mori 5 g ifosfamid për metër katror gjatë 24 orëve. CT-ja e saj ishte normale dhe EEG-ja tregonte ngadalësim difuz. Ajo mori 50 mg blu metileni në mënyrë intravenoze gjatë pesë minutave dhe u përshkrua si e zgjuar dhe koherente brenda dhjetë minutave. Dhjetë minuta janë shumë më pak se ecuria natyrore, prandaj ky rast i vetëm pati kaq shumë peshë.

Seritë e mëvonshme janë më pak mbresëlënëse. Në një seri retrospektive me 52 pacientë që merrnin ifosfamid, 12 zhvilluan encefalopati të gradës 2 ose më të rëndë; tetë prej tyre morën blu metileni, 50 mg në mënyrë intravenoze gjashtë herë në ditë. Katër u shëruan plotësisht brenda 24 orëve, përfshirë një rast të rëndë brenda rreth një ore, dy të tjerë brenda 48 orëve dhe dy brenda 72 orëve. Por edhe të katër pacientët e patrajtuar u shëruan brenda 48 orëve, siç raportuan vetë autorët. Një seri pediatrike me 15 raste gjeti përfitim të demonstrueshëm vetëm te një nga pesë fëmijët e trajtuar. Dy raste te të rriturit, të publikuara në vitin 2018 dhe të trajtuara me 50 mg çdo katër orë, filluan të përmirësoheshin vetëm pas 12 deri në 16 orësh dhe u kthyen në gjendjen fillestare pas dy deri në tre ditësh, pa dallim nga afatet e kujdesit mbështetës.

Një shqyrtim i literaturës i vitit 2020 numëroi 38 pacientë të trajtuar me blu metileni në raportet e publikuara, me rreth tre të katërtat të përshkruar si pacientë me përgjigje të favorshme. Kjo shifër tingëllon qetësuese derisa të kujtoni se shërimet e shpejta shkruhen dhe publikohen, ndërsa ato të ngadalta shpesh jo. Anshmëria e publikimit i bën përmbledhjet e raporteve të rasteve të duken më të mira sesa realiteti që qëndron pas tyre.

Tabela e provave: dalloni llojet e studimeve

Tabela më poshtë është thelbi i këtij shqyrtimi. Raportet e rasteve mund vetëm të sugjerojnë; seritë pa grupe kontrolli mund vetëm të përshkruajnë; dhe për këtë pyetje nuk ka prova të randomizuara të efikasitetit.

Niveli i provave	Studimi	Modeli i studimit dhe pacientët	Regjimi i blusë së metilenit	Çfarë ndodhi
Raport rasti	Kupfer et al., Lancet 1994	Rasti fillestar i trajtimit dhe një rast profilaksie; gjetje biokimike e një modeli të ngjashëm me acidurinë glutarike	Trajtimi 50 mg IV; profilaksia nga goja	U raportua zhbërje e shpejtë; pacienti i dytë nuk pati përsëritje pas riadministrimit
Raport rasti	Zulian et al., N Engl J Med 1995	Grua 68-vjeçare, kancer i qafës së mitrës, konfuzion pas ifosfamidit 5 g/m2 gjatë 24 h	50 mg IV gjatë 5 min, tretësirë 1 për qind	E zgjuar dhe koherente brenda 10 min
Seri rastesh, retrospektive me krahasim me pacientë të patrajtuar	Pelgrims et al., Br J Cancer 2000	52 pacientë që merrnin ifosfamid; 12 me encefalopati të gradës 2 ose më të rëndë; 8 të trajtuar, 4 jo	Trajtimi 50 mg IV gjashtë herë në ditë; profilaksia 50 mg katër herë në ditë te 3 pacientë	Të trajtuarit: 4 nga 8 u shëruan brenda 24 h, të gjithë brenda 72 h. Të patrajtuarit: të 4 u shëruan brenda 48 h
Seri rastesh	Turner et al., Clin Oncol 2003	4 raste akute, 2 prej të cilëve më vonë morën profilaksi	Shpesh 50 mg nga goja tri herë në ditë	U raportua përmirësim i dukshëm brenda 24 h; ecuri më e lehtë pas riadministrimit me profilaksi
Seri rastesh, pediatrike	Dufour et al., Arch Pediatr 2006	15 raste pediatrike të encefalopatisë	Trajtimi 50 mg IV çdo 4 h; profilaksia çdo 6 h	U vlerësua se kishte përfitim te 1 nga 5 të trajtuarit; 2 nga 2 rastet me profilaksi pa përsëritje
Studim farmakokinetik, pa kontroll të efikasitetit	Aeschlimann et al., Drug Metab Dispos 1998	9 pacientë me kancer të mushkërive që merrnin ifosfamid, mesna, etopozid	50 mg nga goja tri herë në ditë, duke filluar nga mbrëmja para kimioterapisë	U tolerua; pa ndryshim thelbësor në aktivizimin e ifosfamidit; u pretendua mbrojtje neurologjike, por pa grup kontrolli
Retrospektiv, me fokus në profilaksi	Sweiss et al., Drug Safety 2008	19 pacientë që merrnin ifosfamid në dozë të lartë; 8 me encefalopati; 5 iu nënshtruan riadministrimit me profilaksi	Blu metileni profilaktike, regjimet ndryshonin	Të 5 rastet e riadministrimit me profilaksi zhvilluan përsëri encefalopati
Krahasim retrospektiv i cikleve	Richards et al., J Oncol Pharm Pract 2011	166 cikle me profilaksi me blu metileni, tiaminë ose albuminë, krahasuar me cikle pa profilaksi	Profilaksi heterogjene	Encefalopati në 21.1 për qind të cikleve me profilaksi kundrejt 8.4 për qind pa të; ngatërrimi për shkak të indikacionit është i mundshëm
Seri retrospektive	Seria pediatrike dhe e të rriturve të rinj e MD Anderson, 2025	24 pacientë me encefalopati; 20 morën blu metileni	Më shpesh 50 mg IV çdo 6 h, medianë 5 doza	19 nga 20 u shëruan gjatë 24 deri në 120 h, pa krahasim me të patrajtuar; pati përsëritje në 3 nga 5 rastet e riadministrimit me profilaksi

Lexoni kolonën e rezultateve nga lart poshtë dhe modeli është i njëtrajtshëm: raste të hershme mbresëlënëse, pastaj rezultate gjithnjë e më të ngadalta dhe më të përziera ndërsa madhësia e kampioneve rritet dhe shfaqen krahasimet. Kjo është shenja e një ndërhyrjeje, efekti i vërtetë i së cilës, nëse ekziston, është modest.

Profilaksia nuk mbështetet nga provat

Pretendimi për parandalimin meriton një vlerësim më vete sepse ndikon në përshkrimin real të barit. Pas përvojës së hershme të Bernës me ifosfamid nga goja plus 50 mg tri herë në ditë dhe pa neurotoksicitet të vërejtur, disa qendra provuan profilaksinë me blu metileni gjatë riadministrimit. Rezultatet ndryshojnë shumë. Disa pacientë që morën sërish ifosfamid patën episode më të lehta ose asnjë; në seri të tjera, çdo riadministrim me profilaksi përsëri çoi në encefalopati, dhe një krahasim retrospektiv gjeti më shumë encefalopati në ciklet me profilaksi sesa në ato pa profilaksi, pothuajse me siguri sepse për profilaksi u përzgjodhën pacientët me rrezikun më të lartë.

Hartuesit e udhëzimeve e kanë vënë re këtë. Udhëzimi i përbashkët për neurotoksicitetin nga shoqatat evropiane të onkologjisë dhe neurologjisë arriti në përfundimin se mungojnë prova të kontrolluara dhe se bluja e metilenit nuk mund të rekomandohet për parandalim ose trajtim mbi bazën e provave aktuale. Informacioni për përshkrimin e barit dhe disa protokolle institucionale mbajnë një qëndrim më pak të prerë, duke thënë se ajo mund të merret në konsideratë për encefalopati të moderuar ose të rëndë. Të dyja qëndrimet përshkruajnë të njëjtat të dhëna; ndryshojnë vetëm në peshën që u japin rasteve individuale kur nuk ekziston një mundësi më e mirë.

Konteksti specialistik që duhet të njohë dikush që nuk është onkolog

Tre pika praktike përcaktojnë kuadrin e çdo vendimi pranë shtratit të pacientit. Së pari, bluja e metilenit këtu përdoret jashtë indikacioneve të miratuara, jepet në mënyrë intravenoze në spital, zakonisht 50 mg çdo katër deri në tetë orë derisa simptomat të kalojnë. Nuk është një mjekim shtëpiak dhe ky artikull nuk është një udhëzues dozimi.

Së dyti, bluja e metilenit është një frenues i monoaminooksidazës A, me një paralajmërim në kornizë për sindromën serotoninergjike kur kombinohet me antidepresantë serotoninergjikë dhe disa opioide, dhe sindroma serotoninergjike është raportuar posaçërisht gjatë trajtimit të encefalopatisë nga ifosfamidi. Ajo gjithashtu kundërindikohet në mungesën e glukozë-6-fosfat dehidrogjenazës për shkak të rrezikut të hemolizës. Profili i sigurisë dhe i ndërveprimeve dhe pyetja më e gjerë nëse përdorimi i blusë së metilenit është i sigurt për një pacient të caktuar duhet të përfshihen në vendimmarrje përpara se të hapet çfarëdo flakoni blu.

Së treti, ndërprerja e ifosfamidit, hidratimi, korrigjimi i elektroliteve dhe rishikimi i barnave të marra njëkohësisht, si dhe përjashtimi i shkaqeve të tjera të konfuzionit, mbeten baza. Bluja e metilenit, aty ku përdoret, i shtohet kësaj baze dhe nuk e zëvendëson atë. Të mësoni si të lexoni një studim për blunë e metilenit ndihmon këtu: pyesni nëse raporti kishte një grup kontrolli, si u përcaktua grada e encefalopatisë, çfarë tjetër ndryshoi në të njëjtën kohë dhe nëse koha e shërimit ndryshon nga ecuria natyrore e njohur prej një deri në tre ditësh.

Përfundimi

Përdorimi i blusë së metilenit për encefalopatinë nga ifosfamidi mbështetet në një mekanizëm mitokondrial koherent, një numër të vogël rastesh të ndërhyrjes shpëtuese me përmirësim të shpejtë dhe vërtet mbresëlënës, si dhe një tërësi më të madhe serish në të cilat pacientët e trajtuar dhe të patrajtuar shërohen në afate të ngjashme. Si terapi shpëtuese për encefalopatinë e rëndë ose të zgjatur, disa onkologë e konsiderojnë të arsyeshme, duke pasur parasysh mungesën e alternativave. Si profilaksi rutinë, provat nuk e mbështesin. Kushdo që përballet me këtë pyetje, qoftë pacient, kujdestar apo klinicist, duhet ta trajtojë si një gjykim specialistik, në kushte shtrimi në spital dhe rast pas rasti, dhe t’i lexojë shërimet e shpejta si hipotezë, jo si provë.